探索自身免疫的监管的根源

我们的基因组包含巨大的网络调节蛋白编码基因的活性。变化这一监管DNA(不编码蛋白质)可能影响当和给定细胞产生蛋白质的多少。中断监管会对健康产生深远影响点,事实上,大多数基因变异发现了全基因组关联研究(GWAS),确定变异在基因组的位置与对疾病的易感性有关,在非编码区域。

GWAS提供了一个很好的起点寻找基因与疾病关联,但可以包含几十个甚至几百个变种为每个实际因果变异,所以优先考虑他们是至关重要的。从杰克逊实验室的一个研究小组(JAX), Benaroya研究所,麻省理工和哈佛配对两种高通量方法检查GWAS-defined变异与5有关自身免疫性疾病。在这个过程中,他们能够零非编码变异有关自身免疫性疾病,其中一个似乎扮演着一个关键角色,保持免疫系统的T细胞。他们的发现发表在《华尔街日报》自然遗传学。

从疾病协会功能破坏

副教授带领的研究小组的Ryan Tewhey JAX,成员约翰•雷Benaroya研究所的助理和研究所成员Nir Hacohen细胞电路项目广泛,应用两个methods-massively平行记者化验(MPRA)和染色质易访问性研究分析GWAS数据从1型糖尿病的研究,类风湿性关节炎,溃疡性结肠炎、克罗恩氏病和多发性硬化症。MPRA测试变异影响的能力基因表达,染色质易访问性数据显示区域的基因组可能访问蛋白质绑定和参与基因的表达。

“MPRA和染色质易访问性数据是全基因组关联变异实际上有利于缩小与疾病有关,但是他们不提供足够的精度,“Tewhey说,从事MPRA方法虽然广泛的博士后研究员。”相结合,我们可以丰富我们的实际因果变异近60倍的选择和识别单一变异与多种自身免疫性疾病有关。”

从大约18000个变异的列表,团队能够在60,可能与自身免疫有因果关系。因为一种变体,称为rs72928038,与多种自身免疫性疾病,研究人员决定检查它进一步通过工程为人类T细胞在体外。他们发现,基因工程细胞的变异基因的表达减少BACH2,调节T细胞的分化成不同的子类与不同的功能。

老鼠一个显著的变化

因为基因组区域包含rs72928038之间高度保守的人类和老鼠,Tewhey,光线,Hacohen及其同事研究co-first作者Kousuke Mouri JAX和迈克尔的郭Broad-then使用鼠标模型系统的了解可能影响疾病进展的变体。他们发现删除的一小部分基因组包含rs72928038再次减少BACH2表达式在老鼠身上。此外,该变种似乎发挥重要作用在抑制幼稚T细胞活化,阻止细胞成为激活之前,指向一个特定的病原体或non-tissue目标。这一发现可能的解释了变体与自身免疫性疾病。

“没有多少小鼠模型研究非编码变异与疾病有关,“Tewhey说。“这是有风险的,因为效果可以孤立地如此之小,它不改变鼠标的生理学。

“删除我们的研究只Bach2基因表达减少了约20%,但幸运的是它产生的表型与自身免疫有关,“Tewhey继续说。“结果提供一个很好的证明点扩大使用老鼠调查非编码变异与人类疾病相关的被GWAS。”