基因疗法逆转大脑类器官中自闭症相关突变的影响
在2022年5月2日发表的一项研究中自然通讯美国加州大学圣地亚哥分校医学院的科学家们利用人脑类器官揭示了一种与严重自闭症相关的基因突变是如何破坏神经发育的。使用基因治疗工具恢复基因功能有效地挽救了神经结构和功能。
几种神经和神经精神疾病，包括自闭症谱系障碍(ASD)和精神分裂症与转录因子4 (TCF4)的突变有关，转录因子4是一种重要的基因大脑发育．转录因子调节着其他基因的开启或关闭，所以它们的存在或缺乏会对发育中的胚胎产生多米诺骨牌效应。然而，很少有人知道发生了什么人类的大脑TCF4发生突变。
为了探索这个问题，研究人员专注于皮特-霍普金斯综合征，这是一种由TCF4突变引起的ASD。患有这种遗传疾病的儿童有严重的认知和运动障碍，通常不会说话。
现有的皮特-霍普金斯综合征小鼠模型无法准确模仿患者的神经特征，因此加州大学圣地亚哥分校的研究小组创建了一个该疾病的人类研究模型。利用干细胞技术，他们将病人的皮肤细胞转化为干细胞，然后发展成三维大脑类器官，或“迷你大脑”。
对大脑类器官的初步观察显示，tcf4突变样本与其对照之间存在大量结构和功能差异。
“即使没有显微镜，你也能分辨出哪个大脑类器官发生了突变，”资深研究作者Alysson R. Muotri博士说，他是加州大学圣地亚哥分校医学院教授，加州大学圣地亚哥分校干细胞项目主任和桑福德再生医学联盟成员。
tcf4突变的类器官比正常的类器官小得多，许多细胞实际上不是神经元，而是神经祖细胞。这些简单的细胞本应繁殖，然后成熟为专门的脑细胞，但在突变的类器官中，这一过程的某些部分出现了问题。
一系列实验表明，TCF4突变导致SOX基因和Wnt通路的下游失调，这两个重要的分子信号指导胚胎细胞繁殖、成熟为神经元并迁移到大脑中的正确位置。
由于这种失调，神经祖细胞不能有效地繁殖，从而产生较少的皮层神经元。发育成神经元的细胞比正常细胞更不容易兴奋，而且经常聚集在一起，而不是将自己排列成精细调节的神经回路。
这种非典型的细胞结构破坏了突变的大脑类器官中的神经活动流，作者说，这可能会导致认知和运动功能受损。
“我们很惊讶在所有这些不同的尺度上看到如此重大的发展问题，这让我们想知道我们能做些什么来解决这些问题，”第一作者Fabio Papes博士说，他是坎皮纳斯大学副教授和加州大学圣地亚哥医学院的访问学者，他与Muotri共同监督了这项工作。佩普斯有一个患有皮特-霍普金斯综合症的亲戚，这促使他研究TCF4。
研究小组测试了两种不同的基因治疗策略，以恢复脑组织中的功能基因。这两种方法都有效地提高了TCF4水平，并在分子、细胞和电生理尺度上纠正了皮特-霍普金斯综合征的表型。
Muotri说:“事实上，我们可以纠正这一基因，整个神经系统就会自我重建，甚至是在功能层面上，这是令人惊讶的。”
Muotri注意到，这些基因干预发生在大脑发育的产前阶段临床在美国，儿童将在几年后接受诊断和治疗。因此,临床试验必须首先确认后期干预是否仍然安全有效。该团队目前正在优化他们最近获得许可的基因治疗工具，为这样的试验做准备，在该试验中，脊髓注射基因载体有望恢复大脑中的TCF4功能。
Muotri说:“对于这些孩子和他们的亲人来说，任何运动认知功能和生活质量的改善都值得一试。”
皮特·霍普金斯研究基金会主席奥黛丽·达维多说:“这项工作真正杰出的地方在于，这些研究人员超越了实验室，努力将这些发现转化为临床。”“这不仅仅是一篇一流的学术论文;这是一个真实的衡量标准，衡量久经实践的科学能够实现什么，并有希望让人类生活变得更好。”
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