杀手T与记忆:DNA不是T细胞的命运

圣犹大儿童研究医院的科学家们解决了一个免疫学难题。一个CD8+ T细胞在分裂后可以有两个功能完全不同的子细胞，尽管这些细胞在基因上是相同的。研究人员解释了免疫系统如何提供即时和长期保护的一种方法。这项研究发表在今天的分子细胞．

研究人员展示了一个特定的蛋白质复合体在亲本T细胞的一个区域引导一个重要的免疫转录因子的翻译。当细胞分裂，由于转录因子只存在于一个区域，因此不对称地遗传到两个子细胞中细胞．转录因子驱动子细胞中一组基因的表达，促使它成为效应细胞，而另一个则成为记忆细胞。

“我们的研究结果表明，发生在T细胞生命早期的事件可以影响细胞的功能，”通讯作者道格·格林博士说，他是圣犹大免疫学系主任。“我们已经发现了一种方法免疫系统确保当T细胞被激活时，反应将是多样化的，一些细胞，效应器，对入侵者发起快速攻击，而其他的保留下来，作为记忆细胞。”

两个完全不同的女儿有着相同的DNA

免疫系统有许多不同的细胞类型和不同的功能。一种主要的细胞类型是CD8+ T细胞。这些细胞负责直接杀死感染细胞和肿瘤细胞。它们被一种特殊的细胞激活，这种细胞在它们的表面呈现出一点病毒或肿瘤细胞，称为抗原。T细胞和抗原递呈细胞之间的接触点称为免疫突触。激活后，T细胞分裂成基因相同的细胞子细胞．

许多子细胞变成效应细胞，也会杀死受感染的细胞或癌细胞。然而，一些子细胞会变成记忆细胞，以帮助预防未来的感染或同样的癌症。在这项研究之前，人们不清楚效应细胞和记忆细胞是如何来自同一亲本T细胞的。

一种不稳定的蛋白质，没有翻译就丢失了

作为第一个线索，格林的研究小组此前曾证明，来自活化t细胞亲本的前两个子细胞具有不同水平的c-Myc蛋白。这一点很重要，因为c-Myc是一种转录因子，可以驱动T细胞成为效应细胞的基因表达。然而，c-Myc是不稳定的，细胞中一半的c-Myc在20分钟内消失。那么c-Myc是如何长时间存在并处于合适的位置以优先分裂成一个子细胞的呢?

通常，答案与信使rna有关。信使rna是细胞用来制造蛋白质的模板。当一个不稳定的蛋白质集中在细胞的一个部分时，这是因为它的mRNA模板被限制在那个位置。然而，c-myc mRNA转录体似乎在细胞内均匀分布。

相反，研究人员发现制造c-Myc的蛋白质复合体只存在于免疫突触附近。负责翻译c-Myc的特殊复合体称为真核翻译起始因子4F (eIF4F)复合体。eIF4F复合体是翻译机制，它接收mRNA信息并将其转化为蛋白质，在本例中是c-Myc。

c-myc mRNA的一端结构复杂。只有eIF4F复合体才能利用c-myc mRNA的复杂结构启动向蛋白质的翻译过程。因此，只有eIF4F存在的地方才会产生c-Myc，这会使c-Myc转移到细胞的一侧。

这是第一次将翻译机制的位置描述为蛋白质只存在于细胞的一个部分的原因。

寻找分子平台

虽然eIF4F的位置解释了为什么c-Myc只在细胞的一个部分，但它揭示了一个新的谜团:eIF4F是如何集中在细胞的一端的?

科学家们使用了一种叫做扩展显微镜的特殊显微镜技术来“炸毁”T细胞，以了解eIF4F是如何在细胞中移动的。这大致相当于把一只老鼠炸成大象那么大。这项研究是首次将该技术用于原代T细胞。Green的小组观察了eIF4F是如何通过免疫突触通过细胞移动到另一端的，包括运输机制和eIF4F最终放置在与突触相关的分子“平台”上。

基因“条形码”确定了姐妹细胞的命运

格林的研究小组证实，来自同一亲本的“姐妹”细胞-子细胞开始表达来自两个不同谱系的基因，效应细胞或记忆细胞。该小组采用了一种基因“条形码”系统来追踪哪些单个细胞是直接相关的。这是一项极端的技术成就，因为除了重新排列的条形码序列之外，还有许多基因完全相同的细胞。但是研究小组能够对这些细胞的mRNA转录物进行测序。转录本显示，基因相同的姐妹细胞具有匹配的条形码，表达不同的基因，已知与它们各自的t细胞亚型相关。

格林说:“这项研究是我们第一次有信心地说，两个姐妹细胞可以有非常不同的基因表达模式。”“该研究还证明了细胞结构的基本原理，这些原理创建了细胞内事件可以定位的平台。分裂后，这些平台分布的不对称会导致细胞命运的多样化。细节可能与其他类型的细胞不同，但其原理可能是成立的。”

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