2022年6月1日

年龄相关的肺部变化为休眠的黑色素瘤癌细胞的转移生长提供了途径

逃离原发肿瘤部位的扩散癌细胞可以在远离肿瘤的组织中播下种子，但可能需要几年或几十年才能发展成完全转移性癌症。对肿瘤休眠的理解是不完整的。现在，由约翰霍普金斯大学金梅尔癌症中心和约翰霍普金斯大学布隆伯格公共卫生学院的研究人员指导的一项新的实验室研究发现，肺部等远距离部位的分泌性年龄诱导变化可以有效地重新激活休眠细胞，并使它们生长。

研究人员发现，肺成纤维细胞分泌的因子与年龄相关的变化，正常的非癌症细胞在肿瘤附近，促进了休眠黑素瘤细胞的生长。皮肤微环境中与年龄相关的变化抑制了黑色素瘤细胞的生长，但却推动了它们的扩散，为癌症向远处器官的致命扩散播下了种子。这项多中心研究的结果发表在6月1日的《美国医学杂志》上自然．

老化可以在癌症转移的发展中发挥作用，资深研究作者Ashani Weeraratna博士说，他是E.V. McCollum教授，彭博公共卫生学院生物化学和分子生物学系主任，彭博特出教授(癌症生物学)，肿瘤学教授和Kimmel癌症中心癌症侵袭和转移项目的联合负责人。

研究发现，当黑色素瘤细胞被注射到年轻小鼠(8周大，相当于年轻成年人)和老年小鼠(18个月大，相当于55 - 65岁的人类)的皮肤中时，它们最初以相似的速度进入肺部，但在年老的肺中，它们迅速生长并形成更大的肿瘤，而在年轻的肺中，它们倾向于保持小的单细胞或双细胞菌落。

研究人员将黑色素瘤细胞与人类皮肤或肺成纤维细胞(有助于维持组织结构和修复损伤的常见细胞)一起培养，这些细胞来自年轻(35岁以下)或年长(55岁以上)的健康捐赠者。与年轻肺成纤维细胞环境相比，老年肺成纤维细胞环境中的黑色素瘤细胞增殖显著增加。相反，与年轻皮肤成纤维细胞相比，衰老皮肤成纤维细胞微环境中的黑色素瘤细胞增殖更慢。对黑色素瘤细胞的实验室研究表明，成纤维细胞分泌的因子的变化是促进这些差异的关键。

接下来，研究小组对健康人类青年和老年肺成纤维细胞分泌的因子进行了蛋白质组学分析(一种蛋白质研究)。研究小组确定了WNT信号通路的变化，特别是在调节WNT5A的分泌卷曲相关蛋白(SFRPs)中，WNT5A是一种参与包括黑色素瘤转移在内的各种过程的蛋白质。研究人员发现，WNT5A是激活肺中黑色素瘤细胞休眠的主要调节因子，使黑色素瘤细胞在转移性壁龛中有效传播、播种和存活，但抑制其生长。

Weeraratna说:“这些变化与我们称之为表型转换的黑色素瘤现象非常一致，在这种现象中，黑色素瘤要么处于生长状态，要么处于入侵状态。”她补充说:“我们的数据显示，这些细胞使用WNT通路的不同分支在这两种状态之间来回切换。”“当WNT5A信号通路被激活时，细胞具有高度侵袭性，但增殖能力不强，生长速度不快。相比之下，当WNT5A信号通路被抑制时，细胞生长得更快。”

年龄诱导的肺成纤维细胞的重新编程增加了蛋白sFRP1的分泌，抑制WNT5A并使转移性生长。研究小组还确定了酪氨酸激酶受体AXL和mer——它们在正常细胞增殖中起作用——是促进从休眠到重新激活过程的助手。

Weeraratna实验室的博士后Mitchell Fane博士说:“我们的数据揭示了WNT信号和其他下游通路在黑色素瘤细胞休眠和转移起始过程中所起的作用的意想不到的复杂性，这是由衰老调节的。”“WNT5A促进肿瘤细胞的最初传播，但随后将它们维持在休眠状态，以允许它们在肺部存活和适应。这种状态一直维持到远端部位与年龄相关的改变诱导肿瘤脱离休眠状态。然后，随着年龄的增长，sFRP1的分泌量增加肺成纤维细胞降低WNT5A的表达，使其在老年人中从休眠中重新激活肺．我们还定义了AXL-MER在WNT5A下游汇聚的轴，这有助于重新激活休眠细胞。”