雄激素受体信号通路有助于黑色素瘤的靶向治疗耐药

德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在今天发表的一项研究中表明，雄激素受体(AR)信号通路影响患黑素瘤的男性和女性对BRAF/MEK抑制剂治疗的反应自然．这些发现为对抗治疗耐药性提供了一个新的靶点，也可能解释了为什么在被诊断为黑色素瘤时，男性的预后比女性差。

AR是一种核受体，由男性荷尔蒙睾酮激活。女性的雄激素水平较低，包括睾丸素。该研究证实了生物性别对靶向BRAF/MEK反应的影响治疗并首次表明，这些抑制剂增加AR信号，导致治疗耐药性和治疗反应不良。在黑素瘤临床前模型中，阻断AR改善了男性和女性对BRAF/MEK靶向治疗的反应。

“这项研究，加上最近的其他出版物，着眼于AR信号对其他类型的癌症治疗反应的影响，如免疫检查点封锁基因医学和外科肿瘤学教授、资深通讯作者Jennifer Wargo博士说。“我们知道男性和女性患癌症的比率不同，死亡率也不同。我们的研究提出了AR和睾丸素可能起作用的可能性，并提供了一个新的目标，以提高男女对治疗的反应。”

生物学性别关系到黑色素瘤的靶向治疗反应

该研究开始于一项BRAF/MEK抑制剂在III期黑色素瘤新辅助临床试验的观察(NCT02231775)，其中女性患者的主要病理反应率(MPR，定义为手术时存活肿瘤<10%)和无复发生存率(RFS)高于男性患者。

为了验证这些发现，该小组研究了其他局部晚期转移性黑色素瘤患者，包括51例接受新辅助BRAF/MEK抑制剂治疗的患者(30例女性，21例男性)。女性的MPR为66%，男性为14%，2年RFS为64%，男性为32%。

在排除了其他可能导致mpr的因素——包括年龄、表现状态、体重指数(BMI)、疾病阶段和突变状态——之后，研究小组在其他几个队列中验证了性别二态性。该分析共包括664例接受BRAF和/或mek靶向治疗III期或IV期黑色素瘤的患者。在多项研究中，研究人员发现，与男性相比，女性的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)有改善的趋势。

可用组织样本的纵向评估显示，与基线相比，治疗期间男性患者的AR水平显著升高，治疗期间男性和男性患者的AR水平显著升高女性患者他的癌症对靶向联合治疗无效。

AR信号的作用在临床前研究中得到验证

在与MD Anderson的肿瘤转化研究推进疗法和创新(TRACTION)平台的合作中，研究人员在几个临床前模型中验证了他们的观察结果。

联合通讯作者Timothy Heffernan博士说:“这项研究表明，我们致力于通过反向翻译策略来转变患者护理，这在MD Anderson就是一个例子。”Timothy Heffernan博士是MD Anderson治疗学发现部门的肿瘤研究副总裁和TRACTION主管。

首先，他们表明，植入黑素瘤的雌性小鼠对BRAF/MEK抑制剂治疗的反应优于雄性小鼠。当所有小鼠都服用睾酮后，肿瘤进展和治疗耐药性在雌雄小鼠中均出现。最后，当小鼠被给予AR抑制剂和靶向治疗时，对黑素瘤治疗的反应在两性中都有所改善。

“通过对患者样本和临床前模型的转化研究，我们表明，使用BRAF/MEK抑制剂治疗与肿瘤细胞上的AR上调相关，从而促进对治疗的耐药性，”牵引研究的联合负责人、共同通讯作者Joseph Marszalek博士说。“我们发现，阻断AR实际上改善了男性和女性的治疗反应，用睾酮激活AR信号取消了治疗反应。”

最近的研究表明，ar介导的耐药可能对其他癌症和治疗类型有影响。目前的研究结果强调，需要更好地理解在接受BRAF和/或MEK抑制剂治疗时接受激素治疗的影响黑素瘤和其他癌症。

“有很多因素可以影响生理性别和癌症结果之间的差异，但激素将是下一个重要的研究重点领域之一，”沃戈说。“好消息是，我们已经有了调节激素的方法，所以该领域的研究和新疗法进入临床是有利的。MD Anderson和世界各地的优秀研究人员已经在研究AR阻断与其他几种癌症治疗方法的结合。”

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