大脑中星形胶质细胞尿素周期如何控制阿尔茨海默氏病的记忆障碍
在过去的几十年中，患有阿尔茨海默氏病的老年人数量一直在迅速增加。长期以来，科学家认为，淀粉样蛋白蛋白的骨骨料骨会堆积错误，在大脑中积聚并形成斑块，从而导致记忆力丧失和神经元死亡。然而，临床试验的最近失败表明，紧迫需要了解淀粉样蛋白β蛋白斑块与疾病症状之间的缺失联系，这一现象已经研究了数十年。
由韩国基础科学研究所（IBS）内认知与社会中心的董事贾斯汀·李（C. Justin Lee）领导的研究人员已广泛研究了这个主题。最近在2020年，该小组发表在《杂志》上自然神经科学那个星形的细胞脑，叫星形胶质细胞，非常参与阿尔茨海默氏病及其进展。在这一发现的驱动下，该小组试图进一步探索星形胶质细胞反应的分子联系。
在研究了基本的细胞途径及其在大脑的星形星形胶质细胞中的变化之后，IBS团队现在发现了缺失的链接：淀粉样蛋白β的转化为尿素在大脑中。
尿素周期被广泛研究并理解为肝脏和肾脏中的主要代谢途径，这是我们消化和排泄过程的一部分。在肝脏中，尿素周期将氨（从蛋白质消化）转化为尿素，很容易被我们的肾脏作为尿液排泄。令人惊讶的是，以前的研究报告说，阿尔茨海默氏症患者大脑的尿素增加，这使IBS团队怀疑尿素周期是否在病理学中发挥了任何作用疾病。令他们惊讶的是，他们发现在阿尔茨海默氏病大脑的星形胶质细胞中“打开”尿素周期，以清理有毒的淀粉样蛋白β骨料并以尿素的形式将其清除。
但是，这并不像听起来那样有益。该小组发现，尿素周期的开启导致鸟氨酸的产生，鸟氨酸的产生，鸟氨酸的另一种代谢产物积聚在细胞中并需要清理。在这种情况下，勤奋的星形胶质细胞产生酶鸟氨酸脱羧酶1（ODC1），以处理累积的鸟氨酸并将其转换为perrescine。因此，这增加了神经递质γ-氨基丁酸（GABA）的水平，以及诸如过氧化氢等有毒副产品（H2o2）和大脑中的氨。
这种氨进发回尿素周期并继续这一过程，导致越来越多的有毒副产品积累。这些星形胶质细胞释放的高水平的GABA对神经元传播采取了抑制作用，这导致了阿尔茨海默氏病的记忆力丧失。
在该小组的上述2020年研究中，过氧化氢发现是导致患病星形胶质细胞严重反应性的主要因素，导致神经元细胞死亡。现在，这项研究的新发现准确地解释了GABA的增加如何2o2，，和氨有助于加剧与阿尔茨海默氏病有关的记忆和神经元细胞死亡的丧失。
第一作者Ju Yeon Ha表示：“多年来，科学家一直在辩论反应性星形胶质细胞的有益和有害作用，并且随着这项研究的发现，我们的小组能够清楚地划分有益的尿素周期和有害的转换。鸟氨酸到腐烂和GABA，从而提供了阿尔茨海默氏病大脑中星形胶质细胞双重性质的证据。”
该小组进一步试验以利用这一新知识。他们发现，在转基因阿尔茨海默氏病小鼠模型中，酶鸟氨酸脱羧酶1的星形胶质细胞特异性基因沉默能够阻止小鼠脑海马中的过度GABA产生和神经元抑制。这些动物在与记忆相关的行为任务中的表现更好，几乎完全从ODC1敲低后的广告相关记忆丧失中恢复。此外，ODC1-Gene沉默的小鼠大脑的淀粉样蛋白β斑块的数量明显少得多，这表明尿素周期更有效地清除了累积的蛋白质，而不会导致诸如H的有害副产物的积累，例如H2o2，加巴和氨。
该研究的对应作者Lee指出：“根据这项研究的结果，我们最终能够将淀粉样蛋白β斑块与星形胶质细胞反应性联系起来的途径，从而首次在反应性星形胶质细胞中发现功能性尿素周期的存在。我们还发现，人类AD患者的大脑中酶ODC1的水平增加，从而提高了将我们的小鼠研究结果转化为人类的结果，并表明ODC1可能是一种新颖而有力的治疗靶标，可以抑制这种疾病的抑制作用，可以清楚地抑制这种疾病。淀粉样蛋白斑块以及改善记忆力。”
这项研究发表在细胞代谢。
进一步探索
