目前广泛使用的癌症疗法显示出对其他癌症的显著活性
在特定条件下，一种用于靶向特定癌症中IDH1突变的药物似乎也能抑制这种酶的野生型形式。这一特性解释了为什么一大批不同的癌症对这种药物很脆弱。鉴于突变体IDH1只存在于1%的癌症中，这一发现为Ivosidenib或AG-120这种药物更广泛地应用于各种癌症提供了可能性。研究结果最近发表在自然癌症．
“历史上，只有少数研究小组关注野生型IDH1，”大学医院(UH)塞德曼癌症中心外科肿瘤科主任、该研究的资深作者乔丹·温特(Jordan Winter)医学博士说。温特博士还是胰腺癌研究的John和Peggy Garson家族捐赠主席，以及外科肿瘤学的Jerome A.和Joy Weinberger家族临床硕士。“IDH1治疗研究主要集中在突变IDH1抑制剂的开发上。关注野生型IDH1抑制的报道不足少数。我们和其他一些研究表明，野生型IDH1是一个重要的靶标。我们认为，以前称为AG-120的Ivosidenib可能适用于绝大多数癌症——1%的IDH1突变型和其余99%的IDH1野生型。”
这一发现的基础是观察到癌细胞依赖IDH1代谢在恶劣和营养匮乏的环境中茁壮成长肿瘤微环境．普遍存在于胰腺肿瘤可以打开一个新的治疗窗口，该研究的第一作者Ali Vaziri-Gohar解释说，他是凯斯西储大学医学院外科学系的博士后。
他说:“野生型IDH1活性是生活在恶劣代谢环境中的癌细胞的代谢需求。”“我们发现IDH1对癌细胞在压力微环境中的生存非常重要。当癌细胞的氧气、葡萄糖或谷氨酰胺等任何伤害它们的物质减少时，它们需要一种防御机制来保护自己，这就是这个重要的分子IDH1。”
在实验室实验中，温特博士、瓦齐里-戈哈尔博士及其同事证明，在低营养条件下的细胞培养和胰腺癌小鼠模型中，通过基因抑制IDH1可以降低胰腺癌细胞的生长。他们还发现，fda批准的突变型IDH1的抑制剂Ivosidenib对该蛋白的野生型具有惊人的抑制作用，特别是在与低镁的重要条件相结合时。后一点在之前的研究中被忽略了。
瓦齐里-戈哈尔博士说，这一发现有点科学上的偶然发现。
“最初，我们使用这种药物作为阴性对照，”他解释说。“然后我们发现，如果我们降低镁的水平，就可以用这种药物治疗具有野生型亚型的癌症。我们在细胞培养中验证了这一假设，发现当组织培养中镁水平降低时，它们会对抑制剂产生反应并降低酶的活性。
这反过来又减少了癌细胞的存活。然而，在血液或培养基中镁含量标准的正常细胞培养条件下，它们对这种药物没有反应。然后我们意识到，肿瘤中的镁水平比标准培养条件下低得多，所以当给患有这些肿瘤的动物服用这种药物时，实际上对胰腺癌和其他癌症有效。”
低镁的存在增强了药物的变质抑制作用，环境中的低葡萄糖水平增强了癌细胞对野生型IDH1的依赖。因此，肿瘤中存在的两种情况使它们对药物敏感:低镁和低营养。
Drs。温特和瓦齐里-戈哈尔现在已经在胰腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、肺癌以及黑色素瘤的小鼠模型上测试了Ivosidenib。在这些病例中，Ivosdenib的抗肿瘤效果与之前的抗idh1突变肿瘤治疗研究相当或优于该研究。其他作为突变- idh1抑制剂开发的药物对没有突变的肿瘤同样有效。
在具有免疫能力的小鼠胰腺癌模型中，Ivosidenib将中位生存期提高了两倍以上。对于这项研究来说，同样重要的是，这些发现是在一个完全独立的实验室中重复的，在大西洋的另一边进行的一项实验。苏格兰比特森研究所(Beatson Institute)的詹妮弗·莫顿(Jennifer Morton)博士是一位受人尊敬的老鼠模型研究员，她在一只患上胰腺癌的转基因老鼠身上进行了这项实验。
该团队的下一步研究是进行临床试验。Winter博士和他的同事David Bajor博士计划将15名可切除的胰腺癌患者纳入Ivosidenib联合FOLFIRINOX的I期临床试验。患者在手术前将接受三个月的治疗，通过影像学、血液生化指标和手术结束后的病理来评估他们对治疗的反应。
“主要终点只是为了确定药物与现有化疗方案的安全性，因为它们从未同时使用，”温特博士解释说，他也是凯斯西储医学院外科教授和凯斯综合癌症中心发展疗法项目成员。
“我们将把它与术前接受化疗的患者进行比较，但没有使用Ivosidenib。然而，这项试验最重要的一点是，因为所有的患者都将接受手术，我们将有所有的肿瘤来分析，我们将能够评估肿瘤的相同代谢变化之前在实验室观察。我们将观察这些相同的数据点，这些患者肿瘤中反应的相同标记来试图证明胰腺内部的生物活性癌症在病人。”
Vaziri-Gohar博士说，他对各机构之间的合作精神表示感谢，正是这种合作精神使该项目取得了今天的进展。
他说:“在科学之外，与这么多人为一个共同的目标而工作是如此令人欣慰。”“这对我来说是最重要的。我们是一个团队，希望我们的发现能帮助到患者。我们很幸运，所有这些研究人员和机构都参与了进来。”
温特博士对可能取得的成果持乐观态度。
“在我们的研究和临床前模型中，野生型IDH1代表了一种真正的代谢脆弱性癌症细胞它是广泛的野生型IDH1癌症的一个真正的治疗靶点，”他说。突变型IDH1抑制剂，包括fda批准的Ivosidenib，是在肿瘤条件下有效的野生型IDH1抑制剂。由于胰腺和其他肿瘤具有这一特征，这些药物是这些扩大适应症的有力研究药物。”
