CRISPR筛查显示干扰素受体信号通路基因缺失
马萨诸塞州总医院(MGH)的研究人员发现，干扰素受体(IFNgR)信号通路对CAR - t细胞免疫疗法杀死胶质母细胞瘤肿瘤的敏感性至关重要。在其他实体瘤中也观察到同样的现象。这一发现可能部分解释了为什么液体肿瘤和固体肿瘤对CAR - t细胞治疗的反应非常不同。这项研究发表在自然．
一个嵌合抗原受体(CAR)是一种合成分子，它专门命令免疫系统的T细胞识别并粘附在目标或抗原上。CARs识别物体表面的目标肿瘤细胞．尽管CAR疗法对白血病和淋巴瘤等血液病癌症的治疗产生了变革性的影响，但它并没有转化为类似的成功实体肿瘤．
为了识别实体肿瘤中的耐药途径，由麻省总医院癌症中心细胞免疫治疗项目主任Marcela Maus博士领导的研究人员开发了一种胶质母细胞瘤全基因组CRISPR敲除筛选。
“通过CRISPR屏幕，我们能够审问整个基因组第一作者Rebecca Larson博士解释说，这使得研究人员可以看到哪些基因丢失了，并确定实体肿瘤用来逃避CAR - t细胞治疗的耐药性机制。在这项研究中，他们用CAR对屏幕上的每个条形码细胞施加选择性压力。“然后我们对这些细胞进行测序，可以看到哪些肿瘤细胞是活的，然后告诉我们哪些基因被敲除了。”
当Larson和他的同事们在多个胶质母细胞瘤细胞系(包括来自患者的几个细胞系)中应用这种筛查时，他们意外地发现，干扰素γ信号通路中的基因丢失使它们对CAR - t细胞杀伤产生了抵抗。拉尔森补充说:“这意味着那些与γ相关的干扰素基因对于肿瘤在CAR面前死亡是必要的，这是我们之前不知道的，也是我们没有预料到的。”
在体内敲除小鼠模型中也发现了同样的抵抗模式。进一步研究其他实体肿瘤类型，包括胰腺、卵巢和肺细胞系结果显示:CAR - t细胞治疗的耐药性源于干扰素γ通路基因的丢失。
“我们发现CAR - t细胞不能与缺乏干扰素γ信号的胶质母细胞瘤细胞结合，”Larson解释道，并补充说，虽然干扰素γ不能直接杀死癌症，但它会使肿瘤细胞更加粘稠。“这样，CAR - t细胞就能更好地与它结合，并消灭癌细胞。”
相反，研究人员观察到干扰素γ通路在白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤对CAR - t细胞治疗的敏感性上没有作用。“我们可以看到固体和液体肿瘤如何以不同的方式对CAR - t细胞治疗产生反应，这对我们设计未来的治疗方法非常有帮助。”
根据Maus的说法，这一发现为研究人员在两个方面的临床研究提供了机会。首先,增强t细胞/肿瘤靶向干扰素γ通路的细胞结合作用可能会改善CAR - t细胞治疗实体肿瘤的反应。其次，在液体肿瘤中阻断这一途径可能有助于减少CAR - t细胞疗法的众所周知的毒性，即细胞因子释放综合征。她补充说:“尽管CAR - t细胞治疗在某些情况下非常有效，对某些液体肿瘤的治愈率超过40%，但毒性是一个真正的问题。”“缓解干扰素γ对这些癌症可能保持疗效，但减少毒性。”
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