慢性疼痛相关基因的发现创造了新的治疗靶点
![Clinical wind-up ratio is associated with SLC8A3/NCX3. (A) Clinical wind-up ratio (WUR) was performed over the mid ventral forearm using a 255-mN von Frey hair and recording a pain rating for a single stimulus followed by a series of 10 stimuli. (B) Boxplots of numerical pain ratings for the single stimulus and the train of 10 stimuli. (C) Frequency histogram of the WUR. (D) Manhattan plot of the GWAS results of WUR. The red and blue lines indicate genome-wide and suggestive p value significance thresholds, respectively. (E) LocusZoom plot of the association results around the index SNP rs115943328 in SLC8A3 (encoding NCX3). The red arrow on the y axis indicates the GWAS genome-wide significance threshold. (F) Boxplot of WUR values against the three genotype categories of rs115943328 (corresponding to the minor allele C). Credit: <i>Neuron</i> (2022). DOI: 10.1016/j.neuron.2022.05.017 慢性疼痛相关基因的发现创造了新的治疗靶点](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2022/discovery-of-gene-invo.jpg)
牛津大学的研究人员发现了一种基因,通过放大脊髓内的疼痛信号来调节疼痛敏感,帮助他们理解人类慢性疼痛的重要机制,并提供了一个新的治疗靶点。
慢性疼痛是影响全球数百万人的一个常见问题,但为什么有些人更容易患慢性疼痛,以及是什么因素导致的慢性疼痛都没有被完全理解。
众所周知,反复的刺激,如尖锐的针刺,会导致对疼痛的敏感性提高。这一过程被称为“疼痛上发条”,有助于临床疼痛障碍。
在一项分为两部分的研究中,牛津大学纳菲尔德临床神经科学系的研究人员首先进行了比较遗传变异对来自哥伦比亚的1000多名参与者的样本进行了分析,以寻找在经历更大疼痛的人身上是否存在更常见的基因变异的线索。他们注意到一种特定基因(蛋白质钠钙交换器3型,NCX3)的变体存在显著差异。
随后,研究人员在小鼠身上进行了一系列实验,以了解NCX3如何调节疼痛上紧,以及它是否可能是一种治疗靶点。NCX3在小鼠中表达脊髓处理和传递信息的神经元疼痛信号对大脑。这些神经元需要NCX3来输出活动后积累的多余钙。在NCX3缺失的情况下,脊髓神经元对外周损伤信号的反应更活跃,疼痛上弦增加。
相反,增加脊髓内NCX3的水平可以减轻小鼠的疼痛。
纳菲尔德临床神经科学系神经学和神经生物学教授大卫·贝内特(David Bennett)说:“这是我们第一次能够研究人类的疼痛,然后直接在老鼠身上证明疼痛背后的机制,这让我们对相关因素有了真正广泛的了解,以及我们如何开始开发新的治疗方法。”
贝内特教授补充说:“慢性疼痛是一个全球性问题,会极大地削弱人的身体。我们之所以在哥伦比亚进行这项研究,是因为那里的人口是混合血统,包括印第安人、非洲人和欧洲人,这让我们有了广泛的遗传多样性来研究。这使得这些发现如此令人兴奋,因为它们具有潜在的国际应用价值。
“研究结果表明,任何可以增加NCX3活性的药物都预计会降低疼痛人类的敏感性。”