三种药物可以降低严重患者的死亡率19例患者
尽管有高效的疫苗可用，但SARS-COV-2仍会引起严重的医疗并发症。自从大流行开始以来，缺乏针对住院治疗的严重Covid-19患者缺乏有效的药物治疗，导致了全球超过600万人死亡，其中包括2022年5月的50,000多人死亡。为了解决这一治疗差距，麦吉尔大学卫生中心研究所（RI-MUHC）研究所的研究人员团队，加拿大计算基因组学中心（C3G）和麦吉尔基因组中心研究了患者的宿主生物学反应Covid-19，寻找康复患者与屈服于该疾病的患者之间的差异。
他们发现，在死者患者的重症监护病房（ICU）入院时，某些细胞途径过分活化。然后，研究人员确定了针对这些途径的三种现有药物。他们的研究发表在科学进步，提供所需的临床前数据，以控制这些药物的测试 - tacrolimus，Zotatifin和Nintedanib。临床研究。
该研究的研究助理Vinicius Fava博士说：“我们确定了无法生存的患者的使者RNA代谢，RNA剪接和干扰素信号通路的过度激活。”“通过这些差异激活的途径在Covid-19幸存者和已故患者的细胞中，通过不同测定的鉴定表明它们是预后的决定因素，并使它们在最早的严重患者住院治疗的最早处于药理学干预的目标。”
了解严重的Covid-19中免疫细胞的生理学
研究人员在2020年3月至4月之间，对加拿大蒙特利尔的麦吉尔大学健康中心ICU住院的七名患者进行了一系列的细胞和基因组分析。在ICU入院时，有四个恢复，在WHO序列上具有相同水平的疾病严重程度。
研究人员团队表征了转录组（Messenger RNA分子的表达）和表观遗传景观（DNA结构的改变，影响细胞调节的能力基因表达）患者在不同时间点的免疫细胞：在入院时，在入院第5天和入院后第15天，以监测疾病的演变。他们比较了已故患者，幸存的患者和六个健康个体之间的数据。
具体而言，该团队使用单细胞RNA测序来了解住院后的细胞组成和外周血单核细胞（PBMC）的生理状态。PBMC是免疫系统的关键组成部分，可介导对人体进入人体的病原体的反应。分析集中在三个主要的PBMC细胞群体上：B细胞，髓样细胞和T细胞。该小组发现表现出严重症状与中度症状的患者之间的T细胞和髓样细胞比例的比例显着差异。在第5天和第15天重病患者患者的T细胞显着降低（P = 0.006）和髓样细胞的显着增加（P = 0.04），这表明COVID-19的严重程度对PBMC比例有影响。
“我们的结果表明，PBMC组成与疾病进展有很强的相关性。预后不良的重症患者显着降低了T细胞和单核细胞的显着增加，这与先前报道的患有严重Covid-19的患者的发现一致，”写作。研究的作者。
相反，在住院时，研究人员检测到与单核细胞的表观遗传变化相关的关键分子途径中基因表达的显着变化，这是一种转化为巨噬细胞的白细胞，它们是能够行进的细胞到存在感染以杀死病原体和控制增殖的区域。
“这项研究证实了单核细胞在COVID-19的严重程度和疾病预后中的关键作用，以及干扰素途径在Covid-19的发展中的参与，”麦吉尔（McGill）助理教授David Lang.d.-19。基于麦吉尔基因组中心的生物医学科学和该研究的共同培训。“这也表明，转录活性的变化以及随附的表观基因组学的变化，主要发生在Covid-19疾病的早期阶段，决定了这种疾病的严重程度和最终结果的发展。”
重新利用合适的目标的正确药物
研究人员使用了各种方法来识别可以抑制的药物细胞途径在屈服于Covid-19的患者的单核细胞中过度活化。
最初的方法导致了1,500多种候选药物，这些药物被缩小到53种先前用于治疗癌症和/或炎症状况的候选药物/化合物。使用药物蛋白质和蛋白质 - 蛋白质相互作用数据库，该团队最终能够鉴定出对靶向途径作用的三种有前途的候选药物（他克莫司，Zotatifin和Nintedanib）。
“我们的工作证明了结合转录组和表观基因组分析的力量，以鉴定影响Covid-19-19的进化和严重疾病患者存活的生物学因素，”传染病疾病的科学家Erwin Schurr博士说。RI-MUHC的全球卫生计划中的免疫力和麦吉尔医学系教授和共同培训。“我们期待着临床试验希望这将确认这三种药物的疗效降低了严重患者的死亡率。”
