探索为什么一些癌症患者对免疫疗法没有反应
为什么不是每个癌症患者都对免疫疗法有反应?这就是研究人员Daniel Peeper想要回答的问题。他的研究小组试图确定在免疫治疗耐药性中起作用的基因。在今天的封面出版物细胞报告医学他们描述了这种治疗耐药性背后的一个重要因素，以及一种潜在的对抗方法。
免疫疗法可以从人体自身的免疫系统中移除刹车，并触发它进行破坏肿瘤细胞。结果可能相当惊人，即使对患有恶性肿瘤的荷兰癌症研究所的组长Daniel Peeper解释道。不幸的是，许多肿瘤对免疫疗法反应不佳。为什么呢?我们能绕过这个问题吗?
治疗耐药的原因
“因为免疫疗法对一些患者的效果非常好，我们和世界各地的同事研究人员正在寻找方法，使这些疗法更广泛地适用和有效。”癌症对免疫疗法的抵抗表现在多种方面。“一些患者从一开始就对治疗反应不佳。在另一些病例中，治疗一开始似乎是成功的，但随着时间的推移却失去了效果。”
耐药的原因可以在可以破坏的重要免疫细胞缺失或活性低的情况下找到癌症细胞: T细胞。一些肿瘤似乎不含任何T细胞，而另一些肿瘤则含有很少活动的T细胞。后一个问题可能是由我们所说的T细胞中的“检查点”引起的，它可以被相应的抑制剂有效地中和。然而，一些肿瘤也会进行自我斗争，使它们对T细胞不敏感。“我们现在已经发现了这背后的机制，”Peeper说。
持续的问题
治疗耐药是一种常见的现象癌症治疗。“不幸的是，这是我们已经熟悉很长一段时间的事情。比如化疗，还有靶向肿瘤细胞的精准药物。肿瘤一开始反应很好，会缩小，但之后通常会恢复生长。”
因为治疗耐药性是肿瘤学中一个长期存在的问题，Peeper预计免疫疗法也不例外。他回忆说:“那是大约十年前，第一批研究免疫疗法的研究发表了，结果很有希望。”免疫疗法显然会改变游戏规则。尽管如此，他还是预料到治疗耐药性会带来很多麻烦，并决定重新聚焦他的实验室来研究这个问题。
免疫学雷达
我们已经很好地了解了免疫系统是如何保护我们免受癌症侵袭的。我们体内的所有细胞都在不断地向免疫系统显示它们是健康的。在这个过程中，T细胞就像雷达一样:如果它们在细胞表面检测到任何异常的蛋白质片段(抗原)，它们就会摧毁细胞。这些抗原表明特定的细胞已被细菌或病毒感染，或者该细胞已转化为癌细胞。但这个巧妙的探测系统并不总是完美工作。一个可能的原因是肿瘤细胞不再在其表面呈现抗原。免疫系统已经找到了一种解决方法:自然杀伤细胞(NK细胞)可以摧毁这些疏忽的肿瘤细胞，只要它们接收到适当的信号。
的遗传屏幕
一些肿瘤细胞也设法避开了这种备份免疫雷达，使它们能够繁殖。来自Peepers小组的三位博士后研究员，张正奎，孔湘军和Maarten Ligtenberg使用全基因组功能筛选来找出为什么肿瘤细胞有时能够同时抵抗T细胞和NK细胞的破坏。“这是一项强大而先进的技术，我们可以有效地研究我们25000个基因中哪些在这个过程中发挥作用。”
基因家族
研究人员在实验室培养肿瘤细胞，并使用CRISPR/Cas9技术每次关闭每个细胞的一个基因。然后，他们用T细胞或NK细胞处理肿瘤细胞，分析哪些基因参与了对免疫细胞的抵抗。这揭示了来自同一个家族的三个基因。Peeper说:“如果一个筛选引导我们找到一个完整的基因家族，我们就知道它们通常是真实的支安打．事实上，当我们关闭这些基因(包括rnf31)时，肿瘤细胞会被T细胞和NK细胞更有效地摧毁。”
旁观者效应
“值得庆幸的是，日本的一个实验室已经开发出了一种抑制RNF31的工具化合物，”Peeper解释道。“这帮助我们证明，用这种抑制剂治疗可以使细胞对免疫细胞更敏感。但我们也发现了其他有趣的东西。如前所述，肿瘤经常通过停止在细胞表面呈现抗原来绕过T细胞检测系统。当我们将T细胞抗原表达的肿瘤细胞和不表达T细胞抗原的肿瘤细胞混合在一起时，我们发现RNF31抑制也增加了T细胞的敏感性肿瘤细胞免疫细胞是看不见的。这种所谓的旁观者效应可能会放大治疗的效果。”
不幸的是，这种抑制剂不具备患者使用所需的分子特征。如果它要被开发成一种可用的药物，就必须像其他新药一样进行测试，以确保它不会伤害健康细胞。Peeper说，他们“对这种特异性抱有希望，因为RNF31抑制只有在附近有免疫细胞的情况下才有效。但这当然需要进一步研究。”
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