探索K-Ras突变型胰腺肿瘤的新治疗方法

胰腺导管腺癌(PDAC)是一种致命的癌症，通常在进展到晚期时才被发现。K-Ras突变型胰腺癌是最常见的类型之一。目前，这种类型的癌症没有有效的治疗方法，因为它对大多数临床药物都有耐药性。然而，研究结果表明，K-Ras突变PDAC细胞依赖于大胞饮来摄取细胞外液——主要是人血清白蛋白(HSA)——以获得营养和生长。有趣的是，K-Ras突变肿瘤也过度表达叶酸受体(FR)，叶酸受体长期以来一直被用作治疗其他类型癌症的治疗靶点。

最近，来自中国的研究团队，包括中国科学院的苗庆芳教授和甄永素教授，开发了一种fr靶向、微胞细胞增生介导的生物偶联物，可以攻击K-Ras突变胰腺癌症．这项研究于2022年4月在网上发布，并发表在药物分析杂志．

“胰腺肿瘤在缺氧条件下生长肿瘤微环境甚至更加抗拒细胞毒性药物在这种状态下。我们选择了丽达霉素(LDM)，由于这个原因，它在缺氧环境中比正常肿瘤微环境中具有更强的细胞毒性。”丽达霉素的细胞毒性行为可以归因于它的一个重要成分，即活性烯二烯(AE)。

该团队采用了三个主要步骤，包括DNA重组、化学偶联和分子重组，开发了一种fr导向的、大胞质作用增强的多功能生物偶联物，该生物偶联物来自四种不同的部分——叶酸(F)、HSA、利达霉素载脂蛋白(LDP)和AE，合并称为F-HSA-LDP-AE。

接下来，他们检查了F-HSA-LDP-AE对不同类型的胰腺癌细胞系以及含有K-Ras PDAC的胸腺小鼠的功效。他们发现F-HSA-LDP与FRs的结合效率很高，这表明它主要被K-Ras占据胰腺肿瘤通过macropinocytosis。它还显示出充分的生物分布和肿瘤内持久的定位。

他们还发现F-HSA-LDP-AE具有高度的细胞毒性，能够在不同类型的胰腺细胞系中诱导凋亡。此外，它对抑制AsPc-1胰腺癌异种移植瘤在无胸腺小鼠的生长非常有效。

苗教授和甄教授说:“我们的fr定向、大胞浆细胞增多和高细胞毒综合策略可以用于开发最有效地靶向K-Ras突变胰腺癌的药物。”