抑制血管生成治疗癌症
血管是人体的基本架构,存在为了培养细胞提供足够的营养和氧气。血管生成,或者新血管的形成,是癌症医学研究的兴趣。随着肿瘤需要生成新血管的生长,抑制血管生成被建议作为一种有前途的方法来治疗癌症。
血管生成是一个过程,新的豆芽发芽从已存在的血管形成。发芽血管生成的关键生物过程涉及平衡“提示”和“茎”的形成内皮细胞(ECs)。这是一个过程被称为tip-stalk规范。提示ECs高度能动的与许多长和动态丝状伪足,而茎用更少的丝状伪足ECs高度增殖。这些功能独特的技巧和茎细胞协调为发芽血管新生血管的分支网络。
形态学,小费EC感应发芽血管生成的最重要的一步。提示ECs的形成是由一个通路诱导血管内皮生长因子(VEGF)——(作为VEGF以后)信号。分子、细胞内激活VEGFR2信号是由ligand-induced, clathrin-dependent VEGFR2内化。科学家一直好奇的一个特定的EC VEGFR2信号活动最终拥有高于邻国,因此注定要成为一个提示EC在血管生成。
由Bae荣格Hyun博士和教授Koh郭台铭年轻,血管研究中心的研究人员在基础科学研究所(IBS)在大田,韩国发现一种叫做梅林的蛋白质是不可或缺的技巧EC感应通过调节细胞内VEGFR2下游信号在血管生成。
梅林,神经纤维瘤病2型NF2基因编码,一直以函数作为一个相当长一段时间肿瘤抑制基因。所有类型的细胞中广泛表达,作为膜相关蛋白,扮演一个守门的作用信号转导膜受体的细胞密度制约的方式。然而,它并没有被调查是否内皮梅林在发芽血管生成是必不可少的,详细,这是由内皮细胞内信号梅林。
在他们的研究发表在科学的进步研究人员表明,EC的密度,在环境中是关键因素。当梅林的本地化和密度下的细胞密度比较低或高的文化,梅林在高细胞密度文化能够更好地与VEGFR2形式复杂。研究人员表明,这是由于这一事实VE-cadherin的存在,细胞间连接蛋白,是梅林和VEGFR2所需形式复杂。Merlin-VEGFR2复杂的形成抑制VEGFR2内化,从而抑制途径。相比之下,梅林在低密度ECs环境中相对较低的VE-cadherin密度允许一个高水平的VEGFR2信号和ERK活化,导致提示EC感应(图1)。
研究人员调查的重要性,细胞密度Merlin-VEGFR2复杂地层通过研究梅林在其正常的形式,不活跃的磷酸化形式(pMerlin (S518),短在丝氨酸磷酸化梅林518),不能磷酸化和变体。结果表明,梅林从事物理交互和VEGFR2 VE-cadherin在密集的文化中,具有低pMerlin (S518),但是梅林不参与这种交互在稀疏的文化中,具有高pMerlin (S518)培养ECs。因此,梅林之间的交互和VEGFR2取决于pMerlin (S518),这是由细胞密度。
“梅林的角色在EC满足发芽血管生成的一块。发芽血管生成应受的协调平衡促进和抑制信号通过梅林,“Bae荣格Hyun第一作者解释道。
研究人员进一步证明梅林也是一个守门的角色维护毛细血管完整性和适当的血管生成抑制不必要的丝状伪足的形成,从成人正常组织和肿瘤血管。梅林在EC耗尽时,研究人员发现,过量的非功能性肿瘤血管形成的模型,从而提高肿瘤坏死和减少肿瘤的生长。Merlin-deficient小鼠植入人类肺癌显示一个令人印象深刻的80.6%减少肿瘤生长3周后相比,普通的老鼠。同样地,成人血管甲状腺数量的增加和小肠显示丝状伪足Merlin-deleted小鼠与野生型小鼠相比。
Koh郭台铭年轻的血管研究中心主任总结,“我们的研究表明,梅林细胞膜的主要是局部血管ECs,与VEGFR2 VE-cadherin,起着消极的作用,VEGFR2胞内下游信号通过抑制VEGFR2内化。因此,内皮梅林可以被视为一个守门调节器提示EC诱导的视网膜发芽血管生成在产后的发展过程中,形成丝状伪足和豆芽的成熟,建立了毛细管ECs的成年人,并提示细胞形成和适当的肿瘤血管在肿瘤血管建设。”
