对乳腺癌基因的见解，可能会导致更好的风险筛查
BRCA1基因中的遗传突变可以显着增加一个人患乳腺癌和卵巢癌的风险，但并非该基因中的所有突变都是有害的。为了更好地装备患者及其医生，可以理解和管理个体癌症的风险，亨斯曼癌症研究所的研究人员评估了数百种不同的突变如何影响BRCA1蛋白的关键功能。
在2022年6月2日发表的一项研究中美国人类遗传学杂志，肖恩·塔夫蒂吉安（Sean Tavtigian）博士，亨斯曼癌症研究所研究员和犹他大学（U）肿瘤科学教授，解释说，该信息可用于评估每个人的临床意义突变- 只有一部分他们发现引起疾病。
基因测试可以确定一个人是否在BRCA1基因内携带突变，已知会增加癌症风险。那些做的人可能需要更频繁癌症筛查比平均风险的人建议的筛查。他们还可以考虑预防手术或化学预防以降低风险。但是，当测试揭示出不明意义的变体时，患者和临床医生缺乏指导这些决定所需的信息。
领导这项新研究的塔夫蒂吉安说：“ BRCA1中有成千上万的患者在BRCA1中具有未分类变体的患者。”他说，其中许多导致BRCA1蛋白的细微变化，仅改变了其构建的近2,000个氨基酸之一。其中一些变化（称为错义替代）对BRCA1进行工作的能力并增加了癌症发展的可能性。其他人没有。
通过实验室测试，计算分析和临床数据，研究人员正在取笑这些突变的影响。塔夫蒂吉亚人说：“我们正在达到在接下来几年中能够对BRCA1中所有可能的错义替换进行分类的地步。”该信息将提高医生评估患者患癌症风险的能力基因检测。他的团队的新工作使研究人员更接近该目标。
为了评估一系列潜在的错义突变，塔夫蒂吉亚人及其同事在BRCA1的关键区域中进行了归零：蛋白与基本伴侣Bard1相互作用所需的节段。该区域内可能会发生近600个不同的错义替代。塔夫蒂吉安（Tavtigian）的团队与每个人一起制作了BRCA1版本，并测试了它们在实验室中生长的人类细胞内的Bard1限制的效率。
由于BRCA1无法与Bard1结合，该团队能够使用该实验室测试的结果来评分每个错义替换会增加携带者的癌症风险。他们使用塔夫蒂吉安（Tavtigian）团队以前开发过的基于数学的，基于点的系统，他们确定89％的错义替代是良性的，可能是良性，可能是良性，致病性或可能的致病性，这是美国医学遗传学学院（ACMG）推荐的类别评估疾病相关基因中的变体。该团队测试的团队的错义突变中，只有不到20％是致病性的，而突变的一小部分仍然存在于不确定的意义类别中。
数千名患有和没有癌症的人的数据被用来验证这些发现，并确认BRCA1与Bard1的相互作用实验室测试是突变引起疾病的可能性的可靠指标。
塔夫蒂格（Tavtigian）指出，他的团队为每个突变的致病可能性计算得出的分数很容易转化为ACMG使用的离散类别，但他鼓励研究人员采用更定量的方法。他说，基于统计的方法可以应用于任何与疾病相关的基因中的变体，并且不需要复杂的计算工具，更严格地将突变的潜在影响分类。最终，这将传达有价值的信息，以帮助临床医生了解患者的个人遗传学如何影响其健康。
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