锁定白血病细胞的逃生口
白血病始于正常情况下会发展成不同类型血细胞的细胞。在美国,每年大约有61,000人被诊断出白血病,根据白血病的类型和患者的年龄,5年生存率在20-80%之间。
在失去了一个亲密的朋友后白血病,急性髓系白血病(AML), Kris Wood博士,药理学副教授癌症生物学他致力于帮助白血病和淋巴瘤患者找到更好的治疗方案。他和他的同事们已经发现了一种潜在的新药物疗法,正准备投入使用临床试验.
一种叫做核输出抑制剂的新型药物最近被批准用于治疗癌症。核出口蛋白是将其他蛋白质运送出细胞核的蛋白质。这些新药阻止穿梭机离开车站。
“这个想法是,如果你治疗细胞如果有一种药物能阻止核输出,”伍德说,“它的客户蛋白就会被困在细胞核中。”虽然研究人员不完全理解为什么这是治疗,但它是有效的。伍德和他的团队调查了其背后的机制。他们的研究结果发表在自然癌症.
首先,他们用核输出蛋白抑制剂Selinexor处理AML细胞。与此同时,他们使用CRISPR屏幕一次敲除基因组中的数千个基因,以识别在敲除药物时使药物效果更好或更差的基因。
伍德说:“我们发现,在这一极端的两方面,基因都存在于一种通路被称为PI3激酶信号通路。”PI3激酶(PI3K)信号通路调节细胞生存增殖和各种形式的癌症有关。当他们敲除启动PI3K通路的基因时,药物的效果要好得多。相反,当他们敲除阻断PI3K通路的基因时,药物的效果就差得多。
在这一发现之后,他们提取了细胞,再次用Selinexor处理它们,以观察PI3K通路是否活跃。“我们发现了一些非常了不起的东西,”伍德说。“在药物治疗的几个小时内,几乎所有的白血病细胞都深刻激活了PI3K通路。”换句话说,PI3K通路因为药物而启动。伍德说:“如果没有梭子将蛋白质移出细胞核,白血病细胞就需要一条逃生路线,这样它们就不会死亡。PI3K通路起着这个作用。”
如果你锁上了逃生舱门会发生什么?
一类被称为AKT抑制剂的药物就是这样做的,在小鼠模型中,Wood和他的团队发现Selinexor和AKT抑制剂的组合比化疗效果好得多,化疗是目前对健康患者的标准治疗。
伍德说:“这对我们来说真的很令人兴奋,因为这些药物毒性小得多,可以长期使用。”化疗只能使用几天,之后患者必须停药很长一段时间。如果化疗不能在这段时间内杀死所有的癌症,病人就不走运了。过多的化疗也是致命的。
这种新的药物疗法是药片形式的,所以患者可以口服,这也有助于减少往返于医院接受治疗的总时间。
在它成为一种新的治疗方案之前,还有很多东西需要发现和测试,但临床试验将回答一些重要问题,如副作用、药物可以服用多长时间以及它们在人类身上的效果如何。希望这种药物组合成为骨髓移植的桥梁,骨髓移植是许多白血病患者的最终治疗方法。
“AML的问题是,”伍德说,“医生很难通过化疗控制白血病细胞。通常他们从来没有得到一个骨髓移植."
如果这种治疗方法能让更多的人进入移植阶段,医生将能够挽救更多的生命。
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