研究人员发现了新的白血病杀伤化合物
莱斯大学和德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员发现了潜在的新药，可以与其他药物协同工作，对白血病进行致命的组合拳。
这些潜在的药物还需要数年时间才能进行测试癌症患者但最近发表在该杂志上的一项研究白血病强调了它们的前景和导致它们被发现的创新方法。
在之前的研究中，由莱斯大学生物化学家娜塔莎·基里延科和MD安德森医学科学家玛丽娜·科诺普列娃组成的研究小组筛选了大约45,000种小分子化合物，以找到一些靶向线粒体的化合物。在这项新的研究中，他们选择了8种最有前途的化合物，为每种化合物确定了5到30种密切相关的类似物，并进行了数万次测试，以系统地确定每种类似物的毒性白血病细胞无论是单独使用，还是与阿霉素等现有化疗药物联合使用。
“最大的挑战之一是建立对癌细胞和癌细胞进行测试的最佳条件和剂量健康的细胞该研究的主要作者斯维特拉娜·帕尼娜说。她是德克萨斯大学奥斯汀分校的研究员，在莱斯大学攻读博士后期间进行了这项研究。“我们之前发表的细胞毒性试验的结果是有帮助的，但对这些小分子化合物知之甚少。它们在其他研究中都没有被彻底描述过，我们必须从头开始确定使用多少，它们在细胞中有什么作用，等等。所有的剂量和治疗条件都必须通过多次初步实验来调整。”
在之前的工作中，Kirienko的实验室已经证明了这八种化合物针对细胞内称为线粒体的能量产生机制。每分钟都有几十到数千个线粒体在每个活细胞中工作，像所有机器一样，它们随着使用而磨损。这八种化合物会诱导线粒体自噬，即细胞用来分解和回收过了巅峰期的线粒体的例行工作。
在极度压力下，细胞可以暂时放弃有丝分裂，以获得紧急能量提升。癌症是臭名昭著的，因为它劫持了这些程序来促进病态生长。例如，先前的研究表明，白血病细胞的线粒体损伤比健康细胞严重得多，而且对线粒体损伤也比健康细胞更敏感。
基里延科和科诺普列娃推断，诱导线粒体吞噬的药物可能会削弱白血病细胞，使它们更容易受到化疗的影响。
这项新研究的通讯作者Kirienko说:“我们假设，如果它们激活线粒体自噬，它们可能对白血病细胞特别有毒。”“事实上，我们发现8种小分子化合物中有6种对白血病细胞是致命的。然后我们想更深入地研究它们。所以我们研究了密切相关的分子，我们研究了它们的组合。”
当两种或两种以上药物联合使用时，研究人员也可以单独使用它们，并比较每种方案的有效性。
基里延科说:“有一个叫做协同系数的数字，可以量化药物之间的相互作用。”“如果系数为负，则药物具有拮抗作用，相互作用。零表示没有影响，正数表示积极的相互作用。超过10则被认为是协同效应。”
Kirienko说，例如，目前一种治疗白血病的处方药组合-阿霉素和阿糖胞苷-的协同系数为13。该团队的实验表明，几种诱导有丝分裂的化合物与阿霉素的协同作用明显更强。增效作用最强的是一种名为PS127B的化合物，其系数为29。
基里延科说:“协同作用的关键是有浓度或剂量，单一药物不会致命。”“健康细胞或癌细胞不会死亡。但将这些相同浓度的药物混合使用，可以杀死相当数量的癌细胞，但仍然不会影响健康细胞。”
研究小组首先测试了其诱导线粒体分裂的化合物和组合的毒性急性髓系白血病(AML)细胞，最常见的诊断形式的疾病。然后，他们测试了六种最有效的aml杀死化合物对其他形式的白血病，发现其中五种也能有效杀死急性淋巴细胞白血病(ALL)细胞和慢性骨髓性白血病(CML)细胞。对照研究发现，所有诱导线粒体分裂的药物对健康细胞的伤害都要小得多。
在他们最后的实验中，研究人员使用一种称为患者源性异种移植(PDX)模型的尖端技术测试了最有效的线粒体靶向化合物之一PS127E。在PDX中，也被称为“小鼠临床试验”，小鼠被植入癌症细胞从一个白血病病人。一旦细胞生长，老鼠就暴露在一种药物或者将药物联合使用，作为对治疗效果的近距离测试。对一种名为PS127E的化合物的PDX测试显示，它能有效杀死小鼠的AML细胞。
Kirienko说:“虽然这很有希望，但我们距离有一种可以用于临床的新疗法还有一段距离。”“我们还有很多东西要发现。例如，我们需要更好地了解药物如何在细胞中起作用。我们需要改进我们认为最好的剂量，也许最重要的是，我们需要对各种AML癌症进行测试。AML有很多变异，我们需要知道哪些患者最有可能从这种治疗中受益，哪些没有。只有在我们完成这项工作之后，可能需要几年的时间，我们才能开始在人体上进行测试。”
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