研究揭示了长期服用抗焦虑药物影响大脑的机制
ANSTO的健康研究人员为一项国际研究做出了贡献,该研究发表在自然神经科学这揭示了抗焦虑药物作用于大脑的机制,从而可能导致脆弱个体的认知障碍。
这项研究主要依赖于ANSTO开发的一种独特的实验室模型,称为“Guwiyang Wurra -TSPO敲除”(一种健康的小鼠,缺乏一种进化的、古老的蛋白质,通常存在于为细胞提供能量的细胞器线粒体中)。由于蛋白质对能量产生的重要性,它的名字在达拉瓦尔语是Guwiyang Wurra“火鼠”)。
研究表明,抗焦虑药物对神经不起作用细胞直接但在小胶质细胞(大脑自身固有免疫系统的细胞,可以聚集在神经细胞及其连接,即突触周围),小胶质细胞的运动干扰了树突棘(神经元顶端的小突起,与其他神经细胞的突触连接位于树突棘上)。
“这一观察很重要,因为长期使用抗焦虑药物被认为会加速痴呆症的发生,而这是如何发生的尚不清楚,”ANSTO的合著者理查德·巴纳蒂教授说。“一个大型国际团队在这项工作中获得的知识有助于抗焦虑药物的开发,而不会对认知产生有害影响。这项具体的实验仔细研究了长期服用安定等抗焦虑药物是如何改变大脑复杂的神经结构的。我们有神经元,每个神经元通过所谓的突触连接到另一个神经元。在这里,研究小组认识到其他邻近细胞,即小胶质细胞的重要性。
“这些是小的、高度可移动的细胞,是非神经元基质的一部分神经细胞是嵌入式。这个矩阵构成了大脑的一个重要部分,实际上直接影响着神经网络的功能。所研究的化合物地西泮并没有直接进入神经细胞之间的长棘和突触连接,而是进入小胶质细胞。
“通过这样做,这种药物改变了小胶质细胞的正常活动,间接地改变了小胶质细胞在突触神经细胞连接周围的维持功能。小胶质细胞是大脑局部免疫系统的一部分,它是如何直接参与大脑整体功能完整性的,这是很有趣的。有许多严重的疾病情况,如痴呆症,但特别是那些通常以极端或长期疲劳为特征的疾病,例如我们现在在“长冠状病毒”或意外或治疗性辐射暴露后看到的情况,我们知道免疫系统的反应非常强烈。
“如果神经元之间的连接被微神经胶质细胞的活动切断,那么这几乎就像断开了神经连接,这就可以解释,非常微妙的变化如何推动痴呆症的进一步发展,或者更有可能导致严重的疲劳。对我来说,这项工作在概念上的意义在于,它向我们表明,我们可能不希望将大脑视为一个点对点连接的电话总机,而是一个不寻常环境中的总机。”
你可以把小胶质细胞的集体运动想象成类似于熔岩灯的运动。微胶质细胞创造了一种无定形但仍然局部受限的动态,就像气泡在热驱动下上升和下降。
这种不断变化的局部活动会干扰更静态的电线连接,在极端情况下,可能相当于小的局部电缆熔解,影响整个系统,否则看起来很好。
免疫系统(神经胶质细胞)和神经系统(神经元)的重叠对于理解潜在的细胞机制很重要。
这两个系统都在有机体的内部世界和来自环境的输入之间起着调节作用。这种自我/非自我的相互作用表现在一种动态平衡中,在这种平衡中,连接是由神经系统并被细胞调节甚至切断免疫系统.
“使用强大的TSPO敲除小鼠模型提供了证据,证明线粒体蛋白TSPO参与了微胶质细胞对树突连接的重塑。抗焦虑药物,如安定,与TSPO结合。在像TSPO基因敲除小鼠这样的转基因动物中,地西泮所描述的副作用根本不会发生。在实验室模型中使用的地西泮显示树突棘减少,而这些缺陷在TSPO敲除模型中没有发生,”Banati教授说。
基于这些发现,作者得出结论,作为抗焦虑的结果药物使用(苯二氮),tspo介导的损失树突棘认知能力加速衰退。
还有一种可能是,长期使用苯二氮卓类药物等药物改变了小胶质细胞的功能,从而促进了大脑中特定疾病的病理变化。
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