发现肝癌的新代谢途径，为新的治疗机会铺平道路

香港大学医学院临床医学院病理学系的研究人员在肝癌细胞中发现了一种新的代谢机制，即大胞吞作用(一种内吞过程)通过吞噬细胞外蛋白质作为燃料，支持肝细胞癌(HCC)在缺氧(缺氧)条件下无限生长。

这一发现表明，靶向大细胞增多可能是一种新的有效的HCC治疗方法。研究结果已经发表在自然通讯．

肝癌是原发性肝癌最常见的形式肝癌．在香港，肝细胞癌是第五常见和第三致命的癌症。尽管治疗方法越来越多，晚期HCC患者的中位预期寿命仍小于2年。

血液输送氧气，这是肝细胞癌的重要营养物质。然而,氧含量在实体肿瘤包括HCC在内，由于肿瘤的生长速度异常高，远远超过血管的生长速度，通常低于正常器官。肝癌细胞对缺氧因为它们通过稳定一种称为缺氧诱导因子-1 (HIF-1)的转录因子，对这种“营养压力”有很高的适应性。

香港大学的研究发现了一种由HIF-1调控的新基因EHD2，它能启动依赖于大细胞增多的代谢程序，以促进肝细胞癌细胞在“营养应激”下适应和增殖。研究还表明，以大胞饮途径为靶点的治疗可有效抑制HCC。

大胞饮作用是一种允许细胞吞噬细胞外蛋白质的内吞途径。通过共焦显微镜结果表明，缺氧可使HCC细胞表现为大细胞水平的5 ~ 10倍诱导。通过质谱分析，香港大学研究小组亦发现被吞噬的蛋白质被消化并降解为氨基酸，进而成为支持肝细胞癌细胞增殖的燃料。

这一过程是由HIF-1介导的，HIF-1在转录上激活了一种名为EH结构域含蛋白2 (EHD2)的新基因，驱动膜皱褶的形成，是大细胞增多症的第一步和关键步骤。小鼠体内EHD2的缺失可阻止肝癌的发生。HIF抑制剂地高辛或大胞饮抑制剂ipa -3的治疗也能对小鼠肝癌模型的肿瘤负荷产生超过50%的抑制作用。

更重要的是，在约40%的HCC患者中，EHD2明显过表达至少2倍。综上所述，该研究表明HIF-1/ ehd2介导的大细胞增多支持HCC的生长。抑制大细胞增生是HCC的有效治疗方法。

肝癌预后差，部分原因是癌症细胞聪明到能在贫瘠的环境中找到生存的方法。香港大学临床医学院病理学系副教授黄泽蕾博士说:“了解肝癌的生物学和代谢过程，是确定有效的治疗靶点和治疗方法的基础。”

“在这项研究中，我们发现肝癌细胞会开始适应替代和不寻常的代谢程序从环境中清除蛋白质作为营养来源。此外，HIF-1/EHD2通路在癌症中支持巨胞细胞增多介导的代谢重编程，为设计针对巨胞细胞增多的创新癌症治疗策略提供了重要的分子基础。值得注意的是，缺氧并不局限于肝癌，而是所有实体癌。因此，我们的发现也适用于其他类型的癌症。”

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