研究人员揭示了前列腺癌耐药机制的发现
前列腺癌是美国男性中最常见的癌症。由于早期发现和雄激素剥夺疗法的治疗，许多患者可以活得更长。然而，尽管这种治疗有好处，几乎所有的患者最终都会产生耐药性和复发性疾病。发表在科学转化医学在美国，莫菲特癌症中心的研究人员揭示了前列腺癌细胞通过雄激素受体蛋白的分子修饰而产生耐药性的机制，并确定了一种可能克服这种耐药性的治疗方法。
几十年来，雄激素剥夺疗法一直是前列腺癌治疗的主流。这种疗法的目标是通过针对雄激素受体信号的外科或医学方法，降低刺激前列腺癌细胞生长的雄激素水平。雄激素剥夺疗法极大地提高了生存率，但几乎总是导致复发性疾病，称为去势抵抗性前列腺癌。科学家们发现，耐药主要是由于雄激素受体信号通过不同的机制重新激活，他们开发了新的药物，如enzalutamide和abiraterone，以克服这种耐药。不幸的是，患者最终也会在相对较短的时间内对这些药物产生耐药性。目前已经发现了对这些新一代药物的几种耐药机制，但并不是所有患者都存在这些修饰，这表明存在其他的耐药机制。
莫菲特的研究团队与圣路易斯华盛顿大学的科学家合作，希望在前列腺癌患者中找到enzalutamide和abiraterone的替代耐药机制。他们进行了一系列实验室实验，重点关注雄激素受体的分子修饰及其与其他蛋白质和DNA的相互作用。他们发现雄激素受体在两个不同的部位发生了化学修饰。首先，一个磷酸基被一种叫做ACK1的蛋白质加到雄激素受体蛋白上。这种化学修饰允许进行第二次修饰，在此过程中加入一个乙酰基。这种修饰发生在雄激素受体的一个位置，使它能够变得活跃，即使是在enzalutamide存在的情况下。这些综合事件导致了一个正反馈循环，在此过程中雄激素受体自身和ACK1蛋白的水平进一步提高。
研究人员证实了这些分子修饰在小鼠实验中的重要性。他们证明，用moffitt设计的ACK1抑制剂(R)-9b治疗耐enzalutamide/abiraterone的前列腺肿瘤可以抑制肿瘤生长，并降低ACK1的表达水平，ACK1是雄激素受体和其他由雄激素受体调节的关键基因。重要的是，研究人员还表明，ACK1的表达水平和修饰雄激素前列腺癌患者组织标本中受体含量高于正常人前列腺癌在癌症发展过程中，它们的表达增加。
“这些综合观察表明了这些的重要性雄性激素受体修饰事件和蛋白质相互作用对发育的影响castration-resistant前列腺癌该研究的合著者、药物发现部门的高级成员尼古拉斯·劳伦斯博士说。
“确定了一种ACK1激酶抑制剂，它有能力阻止这两种修饰，而事实上，ACK1抑制剂还没有进展到临床试验，这些数据可能为复发性抗阉割开辟一种新的治疗方式前列腺癌这是一种目前未被满足的需求，”研究合著者、化学生物学科学主任哈什尼·劳伦斯博士补充说。
Drs。Nicholas和Harshani Lawrence都是药物化学家，是(R)-9b的发明者。
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