研究揭示了肠道微生物组对多种癌症免疫治疗反应影响的新见解

由德克萨斯大学MD安德森癌症中心领导的两项研究，揭示了肠道微生物组作为可靶向生物标志物的潜力，以改善对免疫治疗的反应，今天在2022年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上发表。

这些发现包括第一份报告肠道微生物组新诊断的胶质母细胞瘤患者与免疫治疗反应的关联，以及一项研究，该研究确定了肠道微生物组特征、肿瘤微环境中的免疫细胞和黑素瘤、非小细胞肺中的免疫检查点封锁反应之间的联系癌症(NSCLC)和肉瘤。

与胶质母细胞瘤免疫治疗反应相关的肠道微生物组特征(摘要2006)

迄今为止，免疫疗法在治疗胶质母细胞瘤方面取得的成功有限。胶质母细胞瘤是脑癌中最常见、最具侵略性的一种。一项新的研究表明，在免疫检查点抑制剂治疗后生存期较长和较短的患者中，存在不同的肠道微生物组特征。

一项I/II期临床试验(NCT 03174197)研究了atezolizumab(抗pd - l1)联合替莫唑胺和放疗治疗新诊断的胶质母细胞瘤患者，此前报道了中度活性，中位总生存期(OS)为18个月，中位无进展生存期为10.6个月。该试验与相关研究一起设计，以更好地了解免疫检查点抑制剂治疗耐药的机制，包括收集粪便以分析肠道微生物组，这是一种治疗胶质母细胞瘤的新方法。

虽然加上atezolizumab该研究的第一作者、首席研究员、神经肿瘤学副教授Shiao-Pei Weathers博士说:“标准护理放疗和化疗并不能提高新诊断的胶质母细胞瘤患者的生存率，相关研究让我们了解哪些患者对免疫检查点抑制剂治疗的反应可能比预期的更好。”“免疫检查点抑制剂治疗胶质母细胞瘤的挑战在于，有一些患者确实有反应，我们需要更好地了解这些患者的特征，这样我们才能量身定制我们的治疗策略。”

该研究包括45个粪便样本，分别采集自治疗前(26个样本)和治疗后(19个样本)的患者。研究人员分析了肠道微生物组的组成，并根据OS对结果进行了分类，发现生存期较短和生存期较长的患者的基线(治疗前)微生物组之间存在明显差异。

临床试验登记人群是胶质母细胞瘤发病率的代表:68%的男性，87%的非西班牙裔白人，中位年龄57.8岁。肿瘤组织样本的整个外泌体和RNA测序结果与已知的胶质母细胞瘤基因组特征一致，包括与低OS相关的EGFR突变和与高OS相关的IDH1突变。

Weathers说:“我们在存活时间较长和较短的患者中发现了不同的细菌富集，这是足够新颖的，可以从小样本量中进一步研究这一观察结果。”“我认为这些发现可能有助于增加对免疫检查点抑制剂治疗的兴奋感，因为它表明我们仍然有很多关于肠道微生物群的知识，以及它在胶质母细胞瘤免疫检查点抑制剂治疗中的潜在作用。”

由于这项研究，许多临床试验胶质母细胞瘤现在MD Anderson的常规检查包括收集粪便样本，以进行相关的肠道微生物组研究。

肠道微生物组与肿瘤微环境中免疫细胞浸润增加相关，并对不同癌症类型的免疫治疗产生反应(摘要2511)

MD Anderson领导的最近研究确定了肿瘤微环境中新辅助免疫检查点阻断反应与B细胞和第三淋巴样结构(TLS)之间的关联。在这项研究中，研究人员在先前工作的基础上，为这些新的反应生物标志物找到了进一步统一的证据，并确定了肠道微生物、B细胞和TLS在三种癌症类型(黑色素瘤、NSCLC和肉瘤)之间的关系。

“如果这些发现得到证实，我们希望我们可以通过微生物群定向疗法来靶向肿瘤微环境中的细胞，以增加肿瘤中的b细胞和三级淋巴结构，并增强对免疫检查点封锁的反应，”外科肿瘤学博士后、首席作者Elise Nassif博士说。Nassif获得了由征服癌症基金会颁发的葛兰素史克肿瘤学捐赠优秀奖。

研究团队从MD Anderson领导的三个随机II期新辅助免疫检查点封锁临床试验中提取数据，并设计了类似的样本收集和时间安排方案:NCT02519322(黑色素瘤;23例)，NCT03158129 (NSCLC;33例)和NCT02301039(肉瘤;17个病人)。根据主要病理反应标准，共有22例患者的癌症对治疗有反应。

当团队成员分析肠道微生物组特征和转录组数据时，他们发现治疗前高水平的瘤胃球菌与各种癌症类型的反应有关。手术时(免疫治疗后)高水平的B细胞浸润和TLS形成也与各种癌症类型的缓解有关。

纵向数据显示B细胞和TLS在治疗过程中增加免疫疗法这种增加与肠道微生物组特征相关，其中包括基线时高水平的瘤胃球菌。治疗前瘤胃球菌水平低的患者B细胞和TLS无变化。

外科肿瘤学副教授、资深作者克里斯蒂娜·罗兰医学博士说:“理想的情况应该是从每个病人身上学习一些东西，尤其是罕见疾病。”“这项研究表明，在精心设计的临床试验中，我们确实可以从极少数患者身上学到很多东西，甚至包括多种疾病，这对于在癌症治疗方面取得重大进展至关重要。”