科学家阻止抗癌T细胞中的“疲惫”
当面对强大的敌人几个月结束时，免疫系统的T细胞开始疲倦。无论是与癌症作斗争还是慢性感染，它们随着时间的流逝而变得较低，这是科学家称为“ T细胞耗尽”的现象。现在，格拉德斯通学院和斯坦福大学的研究人员揭示了耗尽的T细胞被翻转的遗传转换。在此过程中，他们发现了如何防止这种免疫疲劳，这是改善基于免疫治疗癌症的主要步骤。
“这些结果令人兴奋的是，它们为我们带来了提高T的能力的潜在途径细胞保持长期斗争癌细胞”，Gladstone-UCSF基因组免疫学研究所主任Alex Marson博士Alex Marson博士，新研究的作者癌细胞。
“癌症免疫疗法对一部分癌症患者具有变革性；但现实是，在大多数情况下，他们目前通常不起作用，通常是由于T细胞疲劳，” Ansuman Satpathy，MD，Ph.D.领导该研究的Stanford医学院病理学系教授和Gladstone-UCSF基因组免疫学研究所的核心成员。“我们的工作有可能改变这种状况。”
是什么使T细胞轮胎？
在人类免疫系统中发现的T细胞是识别，攻击和指导与外国细胞和分子的战斗的一些前线士兵。他们认识到他们的对手（从病原体到癌症）在其表面上通过独特的受体。当分子与这些T细胞受体之一结合时，它激活T细胞，该细胞开始产生各种免疫分子。然而，科学家早就知道这种反应会随着时间的流逝而减少。当T细胞受体连续激活数周或几个月时，该细胞逐渐产生较少的免疫分子，并且在破坏癌症或病原体方面的有效性降低。
在新的研究中，SATPATHY及其合作者 - 包括加州大学旧金山加州大学旧金山（UCSF）的医师科学家朱莉娅·卡内维尔（Julia Carnevale），以及Gladstone-UCSF基因组免疫学研究所的核心成员；医学博士Santosh Vardhana博士，纪念斯隆·凯特林癌症中心的医学肿瘤学家；斯坦福大学医学院的儿科和医学教授Crystal Mackall，医学博士学位，以ob体育开户网址更好地表征这次转变中发生的事情。
斯坦福大学研究生朱莉娅·贝尔克（Julia Belk）是新论文的第一作者，开发了一种T细胞耗尽模型免疫细胞在盘子里。她表明，不断激活分离的T细胞的受体是对人类癌附近发生的情况的一个很好的模仿。
然后，该团队使用CRISPR-Cas9基因编辑来改变细胞中的数万基因（一次）。他们测试了哪些T细胞在其T细胞受体持续激活后比平常表现出更多或多或少的疲惫。这使研究人员确定哪些基因在触发T细胞耗尽方面最重要。
贝尔克说：“这是T细胞耗尽基因的第一个全基因组筛选。”“一种典型的方法是一次研究一个或两个基因，但是我们的策略使我们能够一次系统地测试基因组中的每个基因。”
精确指出主开关
研究人员长期以来认为，T细胞耗尽可能仅由慢性受体激活后永久打开或关闭的几个基因驱动。但是近年来，对耗尽的T细胞的研究开始暗示，这些细胞会经历更多的重新布线，成千上万的基因打开或关闭。
Satpathy群体发现与T细胞耗尽有关的基因有助于支持这一想法。最关键的基因是表观遗传调节剂，它重塑了DNA的物理结构，以一次打开或关闭数百个基因。这些发现有助于解释耗尽的T细胞与其他功能性T细胞状态的完全不同。
研究人员对屏幕上鉴定出的表观遗传调节剂进行了详细的分析，以了解他们如何相互作用，并以一些特别重要的基因归入。然后，他们使用CRISPR/CAS9基因编辑来进一步研究封闭被输送到活小鼠的T细胞中单个基因的影响。
他们表明，在患有肿瘤的小鼠中，阻塞基因ARID1A导致T细胞水平较高，而仅15天后就会导致较小的肿瘤。而且，在分子水平，来自这些小鼠的T细胞比疲惫，活性的T细胞更像健康，持续的免疫细胞。
通往治疗学的道路
研究人员说，需要更多的工作来更好地理解改变表观遗传因素（例如ARID1A）的效果癌症。但是他们的结果表明，改变了这些基因，或某些基因他们控制 - 可能提高现有免疫疗法的有效性。
Marson说：“这项研究为我们提供了多种不同的目标，以帮助T细胞避免疲惫，从而改善免疫疗法。”
他补充说，这些发现还可以告知治疗的发展，以帮助免疫系统避免慢性病毒感染。
