应力蛋白质纤维母细胞可能是好的目标未来的癌症药物,研究发现
![Host ATF4 deletion inhibits tumor growth and extends survival.a, Top: loxP sites flank exons 2 and 3 of the Atf4 gene. Bottom: schematic of the tamoxifen treatment schedule. Tamoxifen (200 mg per kg body weight (BW) was given for 5 consecutive days by oral gavage. b, Box and whisker plot of the RT–qPCR results of Atf4 mRNA levels in whole lung (n = 3–5 biologically independent samples per group). Unpaired two-sample t-test. c, Reversible BW loss after ATF4 excision. Two-way analysis of variance (ANOVA) analysis (until day 34). Values represent the mean ± s.e.m., unpaired t-test. NS, not significant. d, Tumor growth curves of Atf4 WT/WT and Atf4 Δ/Δ mice following the injection of 5 × 10 5 B16F10 cells. Values represent the mean ± s.e.m., two-way ANOVA analysis (until day 18). e, Kaplan–Meier survival analysis of the mice from d (log-rank (Mantel–Cox) test). f, Growth curves after injection of B16F10 cells into Atf4 WT/WT and Atf4 Δ/Δ mice with the tamoxifen administered after the tumors reached around 100 mm 3 and continued for 5 days (dark green line on x axis). Values represent the mean ± s.e.m., two-way ANOVA analysis (until day 18). g, Tumor growth curves of Atf4 WT/WT and Atf4 Δ/Δ mice following injection of 5 × 10 5 MH6419 cells. Values represent the mean ± s.e.m., two-way ANOVA analysis (until day 24). h, Images from pancreas collected 3 weeks after injection of 5 × 10 4 MH6419 cells orthotopically in the tail of the pancreas of Atf4 WT/WT (n = 11 biologically independent samples) and Atf4 Δ/Δ (n = 7 biologically independent samples). The yellow and blue dotted lines indicate the tumor and normal areas of pancreas, respectively. i, Box and whisker plot display the percentage tumor normalized to BW. Unpaired two-sample t-test. n in figures represent biologically independent samples. Credit: Nature Cell Biology (2022). DOI: 10.1038/s41556-022-00918-8 应力蛋白质纤维母细胞可能是好的目标未来的癌症药物,研究发现](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2022/stress-protein-in-fibr.jpg)
压力的蛋白质活跃在许多类型的肿瘤细胞也有一个关键的角色在tumor-supporting细胞称为成纤维细胞,并可能是一个很好的未来的癌症治疗的目标,建议佩雷尔曼医学院的研究人员的一项研究在宾夕法尼亚大学。
研究人员的发现发表在自然细胞生物学,发现在实验小鼠模型的胰腺癌和黑色素瘤的应激蛋白,称为ATF4,使成纤维细胞的支持肿瘤的生长通过促进的形成肿瘤精品屋血管。删除ATF4新tumor-supportive成纤维细胞严重受损的血管形成以及肿瘤的生长,而不引起严重伤害老鼠,研究人员发现。
“我们的研究结果表明,抑制ATF4可能对许多类型的癌症,和我们现在积极追求这一策略,”研究高级作者康斯坦丁Koumenis说,博士,教授理查德·h·张伯伦研究肿瘤的放射肿瘤学宾夕法尼亚大学。“每个肿瘤我们看过上调ATF4。”
该研究的第一作者,他执行大部分的实验,是Ioannis Verginadis,博士,高级研究人员和兼职助理教授Koumenis的实验室。
ATF4产生细胞作为广泛的应对压力的一部分如氧气或营养不足。它工作的总开关数百个基因的活动,帮助细胞存活这些压力。Koumenis的实验室和其他显示在最近几年,许多肿瘤类型依赖于此ATF4-associated生存压力反应尽管严重强调他们为自己创建的快速增长。
研究人员开始了新的研究通过其ATF4基因工程小鼠可以随时全身被删除。他们发现,如果删除ATF4之前,甚至在小鼠肿瘤开始增长后,肿瘤的生长和扩散到遥远的器官的能力大大受损。科学家们然后使用一个强大的和相对新技术叫做RNA单细胞测序检查ATF4删除所有的的影响细胞类型在肿瘤和观察到的一个非常大影响人口tumor-supporting细胞癌症相关的成纤维细胞(保护)。
成纤维细胞是支持细胞中存在的几乎所有器官,产生的关键结构蛋白胶原蛋白,促进新血管的形成,通常协助组织修复和维护。许多肿瘤类型指派附近的成纤维细胞,他们CAF模式切换的主要支持肿瘤。然而,研究人员发现在他们ATF4-deficient老鼠,战乱国家往往缺乏通常的激活的标志,和缺陷在生产胶原蛋白和分泌分子,促进新血管的生长。因此,胶原蛋白和tumor-supplying血管中大大减少了老鼠的肿瘤,导致大量的肿瘤细胞死亡。
![应力蛋白质纤维母细胞可能是一个好的目标未来的癌症药物,宾夕法尼亚大学的研究发现](https://scx1.b-cdn.net/csz/news/800a/2022/stress-protein-in-fibr-1.jpg)
当科学家们删除ATF4只有在成纤维细胞,他们看到一个tumor-slowing效果一样强大的观察全身ATF4删除。当研究人员补充说正常,ATF4-containing ATF4-deficient小鼠成纤维细胞,为放缓经济增长而影响ATF4删除主要是逆转。
“这些发现表明ATF4对肿瘤介导的支持在很大程度上由战乱国家,“Verginadis说。
突显出可能结果的相关性人类癌症,研究人员发现,在人类胰腺癌和黑色素瘤患者肿瘤组织之间存在着显著相关标记ATF4活动和胶原蛋白生产的标记。此外,在黑素瘤病例,较高的胶原蛋白生产与糟糕的预测。
研究人员希望针对ATF4不会有不可接受的副作用,因为老鼠的基因被删除在成年后显示只有温和的和临时的减肥和其他一些小的异常。
“总的来说,ATF4癌症似乎是一个有吸引力的目标,“Koumenis说。“药物抑制它将阻止pro-tumor效应不仅在肿瘤细胞也在癌症相关的成纤维细胞,所以它应该是一个双重打击的肿瘤。但我们仍然几年远离。”
Koumenis的实验室正在开发ATF4抑制剂,可以进行进一步的动物实验,最终在人类癌症患者。
更多信息:Ioannis Verginadis et al,基质综合应激反应激活血管周的癌症相关的成纤维细胞,血管生成和肿瘤进展,自然细胞生物学(2022)。DOI: 10.1038 / s41556 - 022 - 00918 - 8