癌细胞产生独特的胶原蛋白，保护它们不受免疫反应的影响

根据德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究人员的一项新研究，癌细胞会产生少量自身形式的胶原蛋白，形成一种独特的细胞外基质，影响肿瘤微生物群，并防止免疫反应。这种异常的胶原蛋白结构与人体内的正常胶原蛋白有本质区别，为治疗策略提供了高度特异性的靶点。

这项研究今天发表在癌症细胞，建立在Raghu Kalluri，医学博士，癌症生物学主席和James P. Allison研究所运营总监的实验室之前发表的研究结果的基础上，带来了对癌症的独特作用的新理解胶原蛋白由成纤维细胞和癌症细胞。

“癌细胞会产生一种非典型胶原蛋白，从而产生自己的保护性细胞外基质，帮助癌细胞增殖、存活和击退T细胞。它还在某种程度上改变了微生物群，帮助它们茁壮成长，”该研究的资深作者Kalluri说。“发现和理解这种独特的适应可以帮助我们找到更具体的治疗方法来对抗这些影响。”

I型胶原蛋白是人体内含量最多的蛋白质，由成纤维细胞产生，主要存在于骨骼、肌腱和皮肤中。以前，肿瘤中的胶原蛋白被认为是促进癌症的发展但Kalluri的实验室表明，它可能在抑制胰腺癌进展方面起着保护作用。

正常情况下，胶原蛋白是一种异质三聚体，由两条α1链和一条α2链组成，它们组装成三螺旋结构，作为细胞外基质的一部分。然而，当研究人类胰腺癌细胞系时，研究人员发现细胞只表达α1基因(COL1a1)，而成纤维细胞表达两种基因。

进一步分析表明，癌细胞通过表观遗传高甲基化使α2基因(COL1a2)沉默，导致由三条α1链组成的癌症特异性胶原蛋白“同型三聚体”。

失去癌症特异性胶原蛋白可以减缓癌症进展，可以增强抗肿瘤免疫反应

为了研究这一观察结果对现实世界的影响，研究人员创建了胰腺癌敲除小鼠模型，仅在癌细胞中删除COL1a1。这种癌症特异性同型三聚体的缺失减少了癌细胞的增殖，并重新编程了肿瘤微生物组。这导致了较低的免疫抑制，这与增加T细胞浸润和消除癌细胞有关。

此外，这些敲除小鼠对抗pd1免疫治疗的反应更有利，这表明靶向这种癌症特异性胶原蛋白可以帮助增强抗肿瘤免疫反应。

Kalluri说:“这一发现说明了小鼠模型的重要性，因为只有当我们注意到小鼠存活率的差异时，我们才发现这种异常的胶原蛋白变体存在，并且是由癌细胞特异性产生的。”“因为相对于正常胶原蛋白，它的生成量如此之少，否则如果没有特定的工具来区分它们，同型三聚体就不会被检测到。”

癌症特异性胶原蛋白改变肿瘤微生物群和免疫谱

鉴于肠道和肿瘤微生物组与免疫反应之间的关系，研究人员还在小鼠模型中探索了微生物组。有趣的是，癌症特异性胶原蛋白的缺失导致了肿瘤内细菌组成的变化。髓源性抑制细胞(MDSCs)相应减少，T细胞增加，有助于良好的生存结果。

通过使用抗生素破坏微生物组，这些影响被完全逆转，这表明癌症特异性胶原蛋白通过增强促进肿瘤的微生物组来促进癌症进展。这是细胞外基质直接影响肿瘤微生物群的早期证据，可以帮助研究人员了解如何影响肿瘤微生物群癌症细胞已经发展出了对抗免疫反应的适应性。

进一步的研究阐明了这些发现背后的一些机制，表明癌症特异性胶原蛋白的缺失增加了吸引T细胞的CXCL16的水平，并降低了吸引MDSCs的CXCL5的表达。胶原蛋白同型三聚体的丢失也增加了基质中正常成纤维细胞胶原蛋白的数量，正如Kalluri的实验室之前所显示的那样，这抑制了肿瘤的进展。这些结果提供了额外的证据，证明癌症产生的同型三聚体影响可以改变肿瘤免疫谱的信号通路。

癌症特异性胶原蛋白及其受体是新的治疗靶点

该研究还发现，异常的胶原蛋白通过与一种称为整合素α3的表面蛋白结合，上调了与癌细胞增殖相关的信号通路。事实上，在体内抑制整合素α3增加了T细胞的浸润，延长了生存期，强调这种相互作用是潜在治疗策略的一个非常具体的靶点。

“没有其他正常的细胞人体产生这种独特的胶原蛋白，所以它为开发高度特异性的疗法提供了巨大的潜力，可能会改善患者对治疗的反应，”Kalluri说。“在许多层面上，这是一个根本性的发现，也是基础科学如何揭示重要发现的最好例子，这些发现以后可能会造福我们的患者。”

虽然目前的研究主要针对胰腺癌，但Kalluri指出，胶原蛋白同型三聚体也出现在其他类型的癌症中，包括肺癌和结肠癌，这意味着可能存在一个对癌症治疗具有广泛意义的统一原则。

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