一个细胞接一个细胞，科学家们正在构建阿尔茨海默病患者大脑变化的高分辨率地图
如果你将死于神经退行性疾病的人的大脑与健康人的大脑进行比较，你不会错过其中的区别:在严重的阿尔茨海默氏症患者中，大脑会明显变小，在正常情况下，大脑碎片会紧紧地依偎在一起，但大脑之间却有很大的间隙。
这种收缩称为脑萎缩是由于整个大脑皮层(大脑皱巴巴的最外层)上神经元及其连接的死亡。没有人知道是什么引发了阿尔茨海默氏症患者大脑的巨大变化疾病，更不用说如何阻止或扭转它们了。
但艾伦研究所的神经科学家和他们的合作者正专注于更小、更细的范围内的变化，希望能提供令人难以置信的细节，了解阿尔茨海默病究竟是什么出了问题。他们刚刚公开了一些第一个数据显示特定类型的神经元和其他大脑细胞在阿尔茨海默病中死亡或发生改变，使用尖端技术根据基因的功能对单个细胞进行分类。这种方法最终可以通过防止这些特定的细胞群死亡来确定更好的治疗方法的新靶点，从而减缓或阻止疾病的进展。
艾伦脑科学研究所(艾伦研究所的一个部门)的高级研究员Ed Lein博士说，这种绘制病变大脑细胞细节的方法直到最近才成为可能，这要归功于研究大量单个脑细胞的新技术西雅图阿尔茨海默病脑细胞图谱该团队发布了新数据。
“我们在开发新的研究工具方面取得了非常显著的进展人类的大脑这真的为研究疾病开辟了全新的可能性，”Lein说。“随着我们开发这些工具，很明显，我们可以通过创建一个更高分辨率的阿尔茨海默氏症的图集来产生重大影响细胞水平上．"
阿尔茨海默病的基本知识
西雅图阿尔茨海默病脑细胞图谱联盟，或SEA-AD，是一个由国家衰老研究所资助的合作机构，总部设在艾伦研究所，在华盛顿大学医学和凯撒永久华盛顿健康研究所有其他研究项目。公开数据集捕捉了从84名死后将大脑捐献给科学研究的人的120多万个神经元和其他脑细胞中收集的大规模细胞和分子信息，以及他们大脑中淀粉样蛋白β和其他疾病相关蛋白质的详细显微镜图像。
该联盟使用的细胞技术建立在艾伦研究所和其他地方先前工作的基础上，通过美国国家卫生研究院资助的大脑计划，使用在单个脑细胞中打开的基因将它们分类为离散的类型。这些方法最初被用于了解健康大脑的基本细胞组成部分，现在它们被用于在一个新的细节和分辨率水平上了解阿尔茨海默病。
“因为我们还不知道在许多可能的途径中，哪一种对阿尔茨海默病最重要，我们需要对脑细胞的相关变化有最全面的了解，”国立卫生研究院国家衰老研究所所长理查德·j·霍兹医学博士说。“这样的进展意味着我们对这种疾病的根本原因有了更多的了解，因此更有希望制定有效预防和治疗它的战略。”
科学家们仍然不了解引发阿尔茨海默病的生物变化，这种疾病的折磨超过600万美国人也是痴呆最常见的原因。几十年来，科学家们一直认为淀粉样斑块一种天然存在的蛋白质，淀粉样蛋白β的大团块，在高水平时对神经元是有毒的，是阿尔茨海默病的根本原因。但最近开发的几种破坏淀粉样斑块的药物对疾病进展的影响微乎其微。SEA-AD团队希望回到最基本的问题，确定随着阿尔茨海默病的发展而死亡或发生变化的单个神经元和其他脑细胞种类，最终目标是开发靶向疗法，在这些细胞死亡之前保护它们。
在首次发布的数据中，研究小组分析了大脑某个区域的细胞，确定了某些类型的神经元对这种疾病有选择性地脆弱，而其他类型的脑细胞则大量增加。了解这种疾病的真正细胞根源需要更多的数据，来自大脑的更多部位。
“这是众多数据发布中的第一个。我的希望是，通过这次发布和未来的发布，我们将生成数据，为我们提供关于这种疾病如何实际起作用的线索，”C. Dirk Keene博士说，他是华盛顿大学医学院神经病理学南希和巴斯特·阿尔沃德教授，也是参与数据发布的研究人员之一。“采取创新方法试图了解这种疾病的科学家越多，我们就越有可能找到这些药物靶点，并开发出有效的药物。”
阿尔茨海默氏症大脑部件列表
阿尔茨海默病不会一次影响整个大脑。这种疾病开始于大脑中与记忆有关的区域，称为内嗅皮层，并随着疾病的发展开始影响大脑附近的部分，最终杀死整个皮层的神经元。最终，西雅图的研究人员希望了解这种疾病的整个发展过程，但在他们发布的第一个数据中，他们专注于大脑皮层中被称为颞中回的区域，该区域在阿尔茨海默病的发展过程中大约会受到影响。
为这项研究捐献大脑的84人代表了阿尔茨海默病的各个阶段，从健康老龄化到严重痴呆，他们都是这项研究的参与者成年人的思想变化(ACT)的研究，是由华盛顿凯撒医疗机构和华盛顿大学医学院领导的一项长期的大脑衰老研究，或华盛顿大学医学阿尔茨海默病研究中心的研究。大脑捐赠是通过华盛顿大学医学院生物储库和综合研究(Brain)实验室协调的，该实验室由基恩指导，他将大脑捐赠描述为“一个人可以给科学的最大礼物，没有它，这项研究就不可能进行。”
科学家们使用了各种分子特征，包括测定来确定启动的基因单个细胞用一种叫做单细胞RNA测序的方法，将来自84名捐赠者的120多万个脑细胞分类为单个细胞类型．科学家们将这些细胞类型与来自更年轻、健康的大脑捐赠者的细胞类型进行了比较单元格类型的参考映射由艾伦研究所团队和他们的合作者通过美国国家卫生研究院资助的大脑倡议细胞普查网络生成。除了单细胞分析，该团队还进行了高度定量分析神经病理学以更好地了解捐赠者大脑中与疾病相关的蛋白质和特定类型细胞的空间构成。
深入研究数据后，科学家们在阿尔茨海默病患者的细胞中发现了一些有趣的差异。例如，他们发现一些选择性易受阿尔茨海默氏症影响的神经元是那些在大脑皮层(大脑中负责更复杂认知功能的中心)进行远距离连接的神经元(想想高速公路而不是街道)。这些特定神经元的丧失与疾病的影响是一致的:阿尔茨海默氏症患者主要会丧失记忆、语言和学习等认知能力。他们还发现某些非神经元的比例有所增加大脑细胞包括充当大脑免疫细胞的小胶质细胞。
“现在我们看到这些特定的神经元群体正在消失，最大的问题是为什么?”凯尔·特拉瓦利尼博士说，他是艾伦研究所SEA-AD小组的科学家，他将于8月2日星期二在圣地亚哥举行的阿尔茨海默病协会国际会议上公布数据。“我们的愿景是确定弱势群体，并创造一种疗法来保护他们，防止他们死亡。为了达到这一目标，我们首先需要了解这些神经元为什么会死亡。”
科学家们希望通过筛选在阿尔茨海默病中基因是如何开启或关闭的差异来开始解决这个问题。他们还计划调查大脑的更多区域，以了解阿尔茨海默氏症破坏性发展的整个过程。
“我们不会通过观察一个大脑区域来解决这个问题，”Lein说。“我们想要描述疾病的轨迹，因为它们在大脑区域和这些大脑区域的不同细胞类型中行进，包括在疾病早期和晚期受到影响的区域。最终的目标是在疾病仍有可能可逆的情况下，发现早期发生的因果事件。”
数据发布向一般科学界开放SEA-AD数据和资源，供任何人探索，包括:
- 一个转录组比较观察者该研究捕获了健康参考大脑和来自84名阿尔茨海默病谱系捐赠者的大脑之间单细胞基因活动的并排变化。查看器可以根据细胞类型或几种不同的供体特征进行筛选，包括死亡时的年龄、性别、是否患有痴呆症和受教育年限。
- 一个转录组的探险家显示了来自健康的参考供体的MTG脑细胞类型的参考集。这个数据可视化显示了该区域所有细胞类型之间的关系，以及任何感兴趣的基因的表达水平。
- 捐赠者索引及神经病理学图像查看器该系统收集了来自84名脑捐献者的人口统计学、临床、认知和病理信息，以及每个人的详细病理图像和量化大脑地区。华盛顿大学医学病理学团队开发了机器学习方法来精确量化这些图像中与疾病相关的蛋白质水平。
- 链接到SEA-AD转录组数据Chan Zuckerberg CELL by GENE是一个单细胞数据集的交互式数据浏览器。
- 链接到SEA-AD染色质可达性数据加州大学圣克鲁斯分校的基因组浏览器。
