在her2阳性乳腺癌中,常见突变基因被证明是驱动治疗耐药的原因
PIK3CA是一种产生PI3K酶的基因,这种酶与许多重要的细胞功能有关。然而,当PIK3CA发生突变时,它会使PI3K酶变得过度活跃,导致癌细胞生长。
研究人员很早就知道,PIK3CA是人体中最常见的突变基因之一乳腺癌,最近发表的研究表明PIK3CA突变也会导致her2阳性乳腺癌的治疗耐药性。
“很多增长信号进入乳腺癌细胞是通过受体介导的细胞膜-受体的一部分在细胞外,一部分在细胞内,”科罗拉多大学癌症中心成员、科罗拉多大学医学院肿瘤医学助理教授、研究人员Elena Shagisultanova医学博士解释说。“HER2受体有两个部分——细胞外与之相互作用的部分生长因子,内部部分向“指挥中心”细胞核发送生长信号。PI3K就在细胞膜下面,它与HER2受体相连。所以,即使我们阻断了HER2, PI3K仍然可以向细胞核发送生长信号,肿瘤细胞也会生长。”
阻断肿瘤生长的驱动因素
Shagisultanova说,重要的是要记住,HER2和PI3K是细胞发育和生长所必需的,这种生长发生在正常组织中。然而,“当它被异常激活时,所有的制衡系统都变得不平衡,这就是癌症开始的时候。”
HER2是一种存在于约20%乳腺癌中的蛋白质。HER2阳性乳腺癌往往比其他乳腺癌更具侵袭性,尽管专门针对HER2的治疗方法已被证明非常有效。许多治疗方法都涉及阻断HER2生长信号。
“自从我们发现了HER2抑制剂,预期寿命对her2阳性乳腺癌患者的治疗已经有了极大的改善,因为我们能够阻断这种癌症的主要驱动因素之一,”Shagisultanova说。“如果我们只使用化疗,不阻断HER2,癌症细胞分裂的速度比我们杀死它们的速度还快,即使是强力化疗。但一旦我们阻断了HER2生长信号,HER2阻滞剂和化疗的组合就会导致死亡肿瘤细胞并治愈早期her2阳性乳腺癌患者或延长转移性her2阳性肿瘤患者的生命。”
然而,大约30%的her2阳性患者也有PIK3CA突变。Shagisultanova解释说,因为PI3K蛋白直接连接到HER2受体,“如果它发生突变并被激活,无论你如何阻断上游的HER2生长信号,PI3K仍然会向下游发送生长信号,使我们的阻断无效。”“PI3K会告诉肿瘤细胞生长。”
开发PIK3CA抑制剂
现在有证据表明PI3K会导致her2阳性乳腺癌的治疗耐药,下一个重要的研究重点之一将是开发PI3K抑制剂。
Shagisultanova说:“开发有效的这种分子抑制剂非常困难,因为PI3K与许多生长因子受体相连。”“在最初的试验中,我们看到当你阻断PI3K时,胰岛素信号试图抵消这种阻断,血糖就会上升。所以,其中一个副作用他患有糖尿病,我们不想让癌症患者在治疗癌症的同时患上不必要的其他疾病。”
2019年,一种毒性不高的第二代PI3K抑制剂被开发出来。Shagisultanova通过在她的实验室做的细胞系和动物模型,已经能够证明最近批准的PI3K阻滞剂与HER2阻滞剂联合使用可以使肿瘤消退,“这非常非常令人鼓舞,”她说。“我们发现它可以防止肿瘤生长。”
Shagisultanova已经获得了FDA的批准临床试验用于her2阳性转移性乳腺癌患者,计划在夏末开放。这项研究将研究人类PI3K和HER2阻滞剂的联合使用。
“我们正在努力做的是切断所有的途径肿瘤细胞”Shagisultanova解释道。“我们希望这种PI3K和HER2抑制剂的组合将对这种侵袭性乳腺癌患者产生显著效果。”