研究人员将秀丽隐杆线虫作为研究个体间代谢变化的模型
Kbradnam at English Wikipedia/Wikimedia Commons, CC BY-SA 2.5" width="800" height="263">
一组蠕虫生物学家利用来自世界不同地区的四种不相关的微型线虫秀丽隐杆线虫(C. elegans)，开发了一个模型系统来研究新陈代谢的个体差异。秀丽隐杆线虫是一种被广泛研究的模式生物，它的使用使研究小组能够研究遗传、饮食、微生物群和其他环境因素之间独特而复杂的相互作用，这些因素可以影响不同个体的基本代谢过程。这一进步代表着向“个性化”或“精准”医学迈出了潜在的重要一步，这是一门相对较新的学科，可以根据个人的基因组序列量身定制饮食建议和疾病治疗。
这项研究由Maroun Semaan生物医学研究主席Marian Walhout博士和麻省大学陈医学院系统生物学教授以及西北大学的Erik ob欧宝直播nbaAndersen博士和康奈尔大学的Frank Schroeder博士共同完成，发表在《柳叶刀》上自然在夏威夷大岛发现了一种秀丽隐杆线虫hdr -1基因变异，发现了一种新的代谢状况。这种被称为DL238的菌株代谢产物3-羟丙酸(3HP)的积累和分泌异常。此外，该菌株被发现产生一组新的代谢物，有3HP偶联到几个氨基酸。这些新的代谢物并没有在实验室菌株中发现，几十年来，实验室菌株一直被用来进行重大的生物学发现。通过将3HP与氨基酸结合，DL238正在去除高浓度下有毒的3HP。
Walhout说:“这项工作为代谢网络模型的发展提供了重要的一步，这些模型可以捕捉到个体特异性的代谢差异，更紧密地代表整个物种的多样性。”“利用这个系统，我们可以开始研究个体间的新陈代谢，以及代谢物、饮食和环境在个体层面上的独特相互作用。”
当人类基因组Walhout解释说:“在测序之后，临床研究人员设想了一个时代，我们的个人基因组信息可以用来定制医疗治疗，以适应每个人的需求。”尽管人类基因组计划在2003年完成，基因组学和深度测序技术也取得了进步，个性化医疗仍然是希望大于现实。
开发个性化医疗的部分挑战在于，我们的DNA只构成人类健康的一部分;一个人的饮食和环境都深刻地影响着代谢过程。由于没有两个人有完全相同的饮食，解开遗传、饮食和环境之间复杂的相互作用，并将它们与新陈代谢的变化联系起来是很麻烦的。除了对个体基因组进行测序，科学家还需要在相同年龄和性别的人身上复制代谢测量，理想情况下，这些人也应该食用完全相同的饮食，经历相同的环境。
为了应对这一挑战，代谢和基因表达研究领域的领军人物沃尔豪特与定量遗传学专家安德森博士和化学家施罗德博士合作，开发了一套比较系统，用于研究代谢的个体间变异。
该小组设计了一个系统，其中环境条件和饮食在具有可变基因组的“个体”中是恒定的，就像我们的基因组因人而异一样。为了做到这一点，四种基因组完全测序的单独的秀丽隐杆线虫菌株——包括标准的实验室菌株，两种来自夏威夷，另一种来自台湾——在相同的条件下生长:每种菌株在相同的培养箱中同时生长，并喂食相同的饮食。
“每种菌株代表一个个体，”沃尔豪特实验室的博士后研究员、该研究的合著者奥尔加·波诺玛罗娃博士说。“我们从每个菌株中收集了大约10万只动物，因为它们都在相同的条件下生长，饮食相同，基因组相同，所以有可能探索四种菌株之间的遗传差异如何影响新陈代谢。这就像在比较四个不同的人。”
新陈代谢的核心是生物体中维持生命的一系列化学反应。新陈代谢的三个主要目的是:将食物转化为细胞过程所需的能量;将食物转化为蛋白质的组成部分，如脂类、核酸和一些碳水化合物;以及消除这两个过程产生的废物。
包括气相色谱法在内的一系列实验质谱分析采用高效液相色谱-质谱法、代谢网络分析等方法，分析4株菌间代谢产物可能存在的差异和变异。结果，超过20000种可能的代谢物小分子它们共同进行新陈代谢，被检测到，其中大部分仍然未知。
当研究人员比较这四种菌株之间代谢物的存在时，他们发现有200多种代谢物对其中一种菌株具有高度特异性。在夏威夷的DL238菌株中发现了一种代谢产物3HP，其丰度异常高。沃尔豪特实验室过去的研究表明，在饮食中维生素B12含量低的线虫中发现了高3HP水平。这些研究表明，3HP是在丙酸分解过程中通过b12独立的代谢途径或分流形成的。然后，3-HP被HPHD-1酶代谢，最终转化为乙酰辅酶a。
在目前的研究中，研究人员能够将DL238菌株中3HP分子的丰度追溯到hphd-1基因的变异，该基因允许3HP积累。为了弥补多余的3HP, DL238秀丽线虫开发了一种机制，通过将3HP与氨基酸结合，将多余的分子“分流”出动物细胞。Walhout说，这可以防止3HP分子积聚到有毒水平，可能是对不断变化的营养条件的适应，他将该系统称为“分流中的分流”。
这项研究显示了向泛物种代谢网络模型深入生物学研究的力量。沃尔豪特说:“我们才刚刚开始触及表面。“我们的研究只使用了四种菌株，但下一步是看看当我们观察100种不同的菌株时，我们会发现什么。或者当我们使用相同的菌株但改变饮食时会发生什么。
“我们已经建立了一个非常可靠的模型来测量个体之间的代谢变化，”沃尔豪特说。“让这一切成为可能的，最重要的是我们独特的多学科合作。每个实验室都为这个项目带来了专业知识，才有了这一发现。”
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