使用英国基因组学数据集提出更新的全球指南，以改善罕见病诊断

今天，一个由顶尖科学家组成的国际小组发布了更新现有标准的建议，以确定基因组变异的致病潜力，利用英国基因组公司罕见病参与者的见解。这项工作由英国基因组学公司、曼彻斯特大学和牛津大学的科学家领导，协调了来自英国、美国和澳大利亚学术和医疗机构的科学家和临床医生的专家团队。

拟议的扩展指南将使临床医生和研究人员能够更好地利用全基因组序列(WGS)数据的全范围变异。他们的研究成果发表在今天出版的《开放获取》杂志网络版上基因组医学．

这些建议解决了诊断和理解罕见疾病的主要挑战:迄今为止，大多数罕见疾病基因检测一直专注于编码序列变异，即那些破坏直接编码蛋白质的基因区域的变异。在过去的十年中，为解释这些测试结果而制定的标准和指导方针——包括单基因测定和基因小组，以及包括基因组所有编码区域的全外显子组测序——同样聚焦于这些类型的变异。

然而，尽管这些标准为使用此类测试提供了一个可靠的、循证驱动的框架，但编码区域最多只占基因组的2%。随着价格实惠的WGS的出现及其在工业中的应用日益广泛临床实践在美国，越来越多的不同类型的潜在致病变异正在被检测出来，但社区没有类似的系统标准来评估它们对疾病的影响。其结果是“意义不确定变异”(VUS)的增殖，其中一些与致病编码变异具有相同的下游临床影响，但通过不同的机制起作用，因此更难以评估。

在建议对WGS时代的这些指南进行更新时，作者明确地将重点放在建议对现有指南进行调整和扩展，并使用与创建这些指南时相同的协商和建立共识的策略。利用英国基因组公司在临床WGS方面的领先专业知识，以及来自10万名基因组计划参与者的数据，建议由9名临床和临床专家组成的小组起草研究的科学家来自英国主要的基因组学实验室。

其中包括四个NHS基因组实验室中心，服务于基因组医学服务(GMS)和牛津大学的惠康人类遗传学中心。另外一组临床科学家使用30个测试变体对建议草案进行了测试;由一群人提炼而成变体来自英国、马萨诸塞州剑桥市布罗德研究所、澳大利亚加文研究所和默多克儿童研究所等的口译专家。

这些建议随后于2021年底在临床基因组科学协会(ACGS)会议上提出，以获得进一步反馈，并将在10月在洛杉矶举行的美国人类遗传学学会(ASHG)年会上的一个研讨会上讨论。

“我们很高兴能够向全球临床和医疗机构提出这些建议科学界Jamie Ellingford博士说，他是英国基因组公司罕见疾病的首席基因组数据科学家，曼彻斯特大学研究员，也是这项研究的联合负责人。“我们希望它们的采用将成为标准化和细化更多VUS特征的有用起点。通过这样做，我们相信我们将能够针对VUS的一个子集，并为如何创建适当的功能证据来询问这些变体的致病性提供指导，并为英国和世界各地的患者提供更多的诊断。”

“我们的目标是促进为患者提供更有价值的基因诊断，”小组负责人、牛津大学亨利·戴尔爵士研究员、该研究的联合负责人Nicky Whiffin博士说。“随着我们获得越来越多的全基因组测序数据，越来越清楚的是，基因组中不直接编码蛋白质的区域的变异在罕见疾病中起着重要作用。这些建议使我们能够充分解释这些变异，并在临床中利用它们，提高诊断和个性化治疗。”

“这是对罕见病社区迫切需求的重要而及时的回应，我们为英格兰基因组学研究参与者的数据做出的贡献感到自豪。即使新的测序技术和DNA变异的解释带来了巨大的进步，许多家庭仍然没有得到诊断，往往是多年。像这样的工作对于改变这一状况至关重要，可以识别隐藏在基因之间的难以识别的疾病原因，”英格兰基因组公司首席医疗官里奇·斯科特博士说。

“与NHS合作，我们为整体影响感到自豪基因组测序已经在英国通过10万个基因组计划实现，现在在NHS基因组医学服务中。本文阐述了该技术日益强大的力量。它还强调了在参与者的同意下，在全国范围内将临床护理与研究联系起来的重要性。”

“NHS为10万个基因组计划做出了巨大贡献，在我们的基因组中使用这些额外的信息，证明了基因组学研究见解的价值以及如何研究全基因组测序有可能改变患有罕见疾病的患者的诊断，”英格兰首席科学官和NHS基因组学高级负责官员Dame Sue Hill教授说。“这是解开我们基因组中非编码区域之谜的重要一步，以及它们在罕见疾病发展中可能发挥的作用。”

麻省总医院、麻省理工学院和哈佛大学布罗德研究所的病理学教授Heidi Rehm博士说:“我对这些非编码变异的新证据标准的发布感到非常兴奋，因为它为了解更多变异的致病性提供了一条途径。”“我们计划将该框架作为起点，在ACMG/AMP标准的下一个版本中，为评估非编码变化提供更明确的指导，该版本正在积极开发中。”