标志性癌症基因调节RNA“暗物质”

加州大学圣克鲁斯分校的研究人员在杂志上发表的一项新研究表明，癌症早期发生的一种关键基因突变改变了RNA“暗物质”，并导致之前未知的RNA生物标记物的释放，用于癌症早期检测细胞的报道所示。

研究人员检查了KRAS基因突变的影响，KRAS基因是所有癌症中最频繁突变的基因之一，包括胰腺癌、肺癌和肺癌结肠直肠癌．KRAS被认为是导致癌症形成的初始“驱动”突变，这使得KRAS对于了解和检测癌症的早期阶段至关重要。

在这项研究中，生物分子工程助理教授Daniel Kim的实验室专注于肺癌中的KRAS突变，以确定它们对RNA的影响。暗物质，它由人类基因组30亿碱基对中的75%生成，目的是发现新的RNA生物标记物，用于癌症早期检测。

“你越早发现某人患有癌症，他们就越有可能通过治疗和手术存活下来，”Kim说。他隶属于加州大学圣克鲁斯基因组研究所、干细胞生物学研究所、RNA分子生物学中心，同时也是斯坦福大学金丝雀癌症早期检测中心的准成员。“全世界每年有数百万人死于癌症，现在迫切需要开发出高度敏感和特异性的诊断测试，以便在癌症扩散到身体其他部位之前，及早发现癌症。”

Kim的实验室研究KRAS基因如何调节转录组，即细胞中产生的所有RNA。RNA最常见的功能是作为一个“信使”，接受编码遗传信息并将其转化为蛋白质，但基因组学的最新进展表明，绝大多数RNA是非编码的，不产生蛋白质。Kim的实验室专注于研究这种非编码RNA，目的是利用这些信息更好地了解癌症的形成，并为癌症早期检测识别新的生物标志物。

在这项由Kim实验室生物分子工程博士候选人和美国国立卫生研究院F99/K00研究员Roman Reggiardo领导的研究中，研究人员发现肺癌中的KRAS突变也会激活干扰素刺激基因，这在许多癌症中都可见到，但其原因尚不清楚。

他们还确定KRAS的突变会导致一类被称为KRAB锌指基因的基因沉默，据Kim说，这在癌症的背景下是前所未闻的。当这些基因被关闭时，某些类型的非编码rna被异常激活。许多这些新激活的非编码rna来源于转座的元素，它们是重复的元素，在整个地球上有数百万种人类基因组，其中一些基因有可能在基因组周围“跳跃”并改变它。

研究人员发现，这些转座元素rna不仅在突变KRAS细胞内被打开，它们也被运输到细胞外。已知从癌细胞释放到血液中的RNA，这些转座元素RNA可能作为致癌突变KRAS的信号，可以通过RNA测序在血液中检测到。

Kim认为，这种强而有力的RNA信号对于早期癌症的诊断非常有前景。这可以通过一种被称为“液体活检”的血液测试来完成，与传统的肿瘤组织活检相比，这是一种微创方法。

这些新发表的结果是通过使用细胞培养模型发现的，研究人员将突变KRAS引入到非癌变的肺细胞中，将它们推入癌变状态。他们使用几种不同的技术进行了RNA测序，并进行了计算分析，以确定哪种RNA在表达突变KRAS的细胞中比对照组细胞更普遍。

研究人员进行了额外的表观基因组分析实验，观察基因是如何在不改变DNA序列本身的情况下被打开或关闭的。他们还进行了细胞外囊泡分离，确定哪些rna被包装到细胞外囊泡中，并优先从癌症中分泌细胞受KRAS突变体的影响。

对这项研究有贡献的其他实验室包括生物分子工程副教授Angela Brooks的实验室，斯坦福放射学教授Utkan Demirci的实验室，UCSF医学教授Eric Collisson的实验室，以及生物分子工程教授David Haussler的实验室的Jason Fernandes。

第一作者Reggiardo说:“我们处在一个跨学科的环境中，这确实鼓励我们以不同的方式思考RNA和癌症。”

在目前和未来的工作中，Kim实验室的目标是通过分析肺癌患者的血液样本来进一步证实他们的新结果，以验证他们新识别的RNA签名存在于这些患者中。这将与斯坦福金丝雀中心的同事Utkan Demirci以及其他斯坦福大学的同事一起通过国防部的合作拨款完成。他们希望开发一种测试，可以检测这些RNA信号作为早期诊断的生物标志物肺癌．

此外，他们预计本研究中开发的方法可以作为开发多癌症早期检测的RNA液体活检平台的框架。

金说:“现在我们知道了癌症中这个非常早期事件的RNA签名，这将帮助我们开发癌症早期检测的新方法，这将有望在未来帮助拯救很多人的生命。”

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