人类肺蛋白可以促进或阻止SARS-CoV-2感染
研究人员在了解我们的肺细胞和导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒之间的微观战斗方面迈出了重要一步。加州大学伯克利分校领导的一项研究已经确定了我们体内可以促进或保护我们免受SARS-CoV-2感染的特定蛋白质，这可能为新的抗病毒疗法打开了大门。
在这项研究中，本周发表在自然遗传学，研究人员利用CRISPR技术测试了每个人类基因对人类SARS-CoV-2感染的影响肺细胞．他们的发现揭示了新的途径病毒依赖于感染细胞，以及帮助抵御病毒的抗病毒途径感染．值得注意的是，他们表明黏液——肺部黏液的主要成分——似乎有助于阻止SARS-CoV-2病毒进入我们的细胞。
该研究的联合第一作者、加州大学伯克利分校公共卫生学院伊娃·哈里斯实验室的博士后研究员斯科特·比尔林说:“我们的数据表明，黏蛋白在限制SARS-CoV-2感染方面发挥着关键作用，它是试图进入我们肺部上皮细胞的病毒的屏障。”此外，我们的数据表明粘蛋白个体肺部的表达水平可能会影响COVID-19疾病的进展。”
Patrick hsu - Arc研究所联合创始人和伯克利生物工程助理教授，Deb学院研究员和创新基因组学研究所研究员-是这项研究的主要研究员，该研究汇集了来自10个机构的研究人员。加州大学伯克利分校公共卫生教授哈里斯和斯坦福大学医学院助理教授西尔瓦娜·科纳曼是这项研究的共同资深作者。其他合作者来自斯坦福大学、北卡罗来纳大学教堂山分校、耶鲁大学医学院和康奈尔大学，涵盖免疫学、生物工程、流行病学、分子生物学和遗传学等学科。
研究人员一起试图确定SARS-CoV-2病毒是如何进入的人类细胞在生病期间复制效率很高。他们还想确定人类细胞中可能能够对抗感染的特定防御机制，这可能会激发新的治疗策略。
研究人员发现，MUC1和MUC4是在肺细胞膜上发现的黏蛋白类型，可以保护肺细胞免受感染。这一发现很重要，因为之前的研究表明，粘液的积累可能是一些人感染covid -19的严重原因，因为粘液会使人呼吸困难，并建议使用药物来消耗粘液。这项由伯克利大学主导的研究表明，这种策略可能会干扰黏蛋白，而黏蛋白为对抗SARS-CoV-2感染提供了一种有价值的防御机制。
然而，粘蛋白是复杂的，需要更多的研究来充分了解它们。研究人员发现，其他黏液——muc5ac和muc5b——分泌到肺部黏液层，要么对阻止SARS-CoV-2感染没有任何作用，甚至会促进病毒感染。
Biering说，每个人产生的粘液类型和数量都可能导致SARS-CoV-2感染的不同结果，并导致不同的治疗策略。
“那些产生大量正确类型粘液的人可以得到很好的保护。但是那些产生大量错误类型粘液的人可能有更大的感染风险。”Biering说。“而那些很少产生正确类型的人也可能面临更大的风险。”
这也是研究人员首次研究SARS-CoV-2病毒如何与人类肺细胞相互作用，标志着COVID-19研究的重大进展。
Biering说:“众所周知，我们自身的蛋白质可以促进或抑制病毒感染。”“但这是第一次在SARS-CoV-2感染的人类肺上皮细胞中对这些宿主细胞蛋白质进行系统研究。”
过去对SARS-CoV-2感染的研究使用的细胞类型不自然包含病毒用来感染我们肺部的受体或其他途径。在这项研究中，研究人员希望使用一种更相关的细胞类型，即在肺内表面发现的被称为Calu-3的人类上皮细胞。尽管处理这种细胞系极具挑战性，但研究人员设法对人类SARS-CoV-2感染所涉及的生物学有了更准确的了解。
“[使用Calu-3细胞]是一个巨大的进步，因为这些细胞非常具有代表性，是病毒接触和感染人类的第一批细胞，它揭示了在其他细胞系中没有看到的新途径，”共同主要作者西尔维亚·萨尼克(Sylvia Sarnik)说，她是Hsu实验室的助理专家。“总的来说，这项研究在了解病毒感染途径方面向前迈出了一步，为未来更好的治疗方法的研究铺平了道路。”
研究人员进行了全基因组CRISPR功能获得和功能丧失筛查，以消除或过度表达人类基因组中的每一个基因。然后，他们测量了这些基因表达变化对人类肺部SARS-CoV-2感染的影响上皮细胞．重要的是，这个筛选中强调的许多基因还没有经过实验研究，这为未来的工作提供了一个起点。
“你可以在人类细胞上进行这些大规模平行的‘饥饿游戏’式实验，看看你可以改变哪些基因来调整我们的能力肺当病毒感染它们时，细胞才能存活或生长，”徐说。
Biering说:“我们的筛选成功地识别了数百个对SARS-CoV-2复制很重要的基因，以及数百个可能限制SARS-CoV-2的基因。”“在这项研究中，我们选择专注于了解这些粘蛋白的作用。”
研究人员发现，无论是在小鼠模型中，还是在人类模型中，黏蛋白糖蛋白都是细胞感染的关键限制因素。
研究人员还研究了黏蛋白如何与其他呼吸道病毒相互作用，包括甲型流感病毒、人类副流感病毒、普通感冒冠状病毒和呼吸道合胞病毒。与SARS-CoV-2一样，结果是不可预测的。
徐博士说:“我们发现粘蛋白具有广泛的抗病毒作用，但实际情况要复杂得多。”“事实上，在一些病毒中，我们发现粘蛋白过表达实际上似乎增加了传染性。”
未来的工作对于更好地理解病毒如何与粘蛋白相互作用至关重要，但就目前而言，这些发现提供了一个重要的起点。Sarnik说:“这项研究帮助我们更多地了解这种病毒，并为进一步研究可药物靶点开辟了新的研究途径。”
