男性性染色体缺失导致男性过早死亡

弗吉尼亚大学医学院的一项新研究显示，随着男性年龄的增长，男性性染色体的缺失会导致心肌瘢痕，并可能导致致命的心力衰竭。这一发现可能有助于解释为什么男性平均比女性早几岁死亡。

弗吉尼亚大学的研究人员肯尼斯·沃尔什博士说，这项新发现表明，遭受Y染色体丢失的男性——估计包括40%的70岁老人——可能特别受益于一种针对危险组织瘢痕的现有药物。他怀疑，这种药物可能有助于对抗有害的影响染色体丢失的影响不仅表现在心脏，还表现在身体的其他部位。

在美国，女性的平均寿命比男性长5年。沃尔什估计，这项新发现可以解释近四年的五年差异。

“尤其是过了60岁，男性比女性死得更快。就好像他们在生理上衰老得更快，”沃什说，他是弗吉尼亚大学血液血管生物学中心的主任。“仅在美国就有超过1.6亿的男性。由于男性的生存劣势而损失的寿命是惊人的。这项新研究为为什么男性寿命比女性短提供了线索。”

染色体丢失与心脏健康

女性有两条X染色体，而男性有一条X和一条Y染色体。但随着年龄的增长，许多男性的部分细胞开始失去Y染色体。对于吸烟者来说尤其如此。这种损失主要发生在快速循环的细胞中，如血细胞。(Y染色体的丢失不会发生在男性生殖细胞中，因此Y染色体丢失的男性的子女不会遗传。)科学家们此前观察到，Y染色体缺失的男性更有可能英年早逝，并患上与年龄相关的疾病，如阿尔茨海默氏症。然而，沃尔什的新研究被认为是第一个证明染色体丢失直接对男性健康造成有害影响的确凿证据。

来自弗吉尼亚大学心血管医学部和罗伯特·m·伯恩心血管研究中心的沃尔什博士和他的团队使用尖端的CRISPR基因编辑技术开发了一种特殊的小鼠模型，以更好地了解血液中Y染色体丢失的影响。他们发现，这种损失加速了与年龄有关的疾病，使老鼠更容易在心脏上留下疤痕，并导致过早死亡。科学家们确定，这不仅仅是炎症的结果。相反，小鼠的免疫系统出现了一系列复杂的反应，导致了一种被称为全身纤维化的过程。这种拉锯战内部免疫系统研究人员认为，这可能会加速疾病的发展。

科学家们还研究了Y染色体丢失对人类男性的影响。他们对从英国生物银行(一个庞大的生物医学数据库)汇编的数据进行了三次分析，发现Y染色体丢失与癌症有关心血管病和心脏衰竭。科学家们发现，随着染色体丢失的增加，死亡的风险也会增加。

潜在的治疗

研究结果表明，针对Y染色体丢失的影响可以帮助男性活得更长、更健康。沃尔什指出，一种潜在的治疗选择可能是吡非尼酮，这种药物已经被联邦食品和药物管理局批准用于治疗特发性肺纤维化(一种肺瘢痕)。该药也正在测试用于治疗心力衰竭和慢性肾脏疾病，这两种疾病的组织瘢痕是一个标志。基于他的研究，沃尔什认为Y染色体缺失的男性对这种药物和其他正在开发的抗纤维化药物的反应特别好，尽管还需要更多的研究来确定这一点。

目前，医生们还没有简单的方法来确定哪些男性患有Y染色体缺失。沃尔什的合作者、瑞典乌普萨拉大学的拉尔斯·a·福斯伯格开发了一种廉价的聚合酶链反应(PCR)检测方法，就像用于COVID-19检测的那些方法一样，可以检测出Y染色体丢失，但这种检测在很大程度上仅限于他和沃尔什的实验室。然而，沃尔什可以预见到这种变化:“如果对这项技术的兴趣持续下去，并且它被证明在男性疾病的预后方面具有效用，并可以导致个性化治疗，那么它可能会成为一种常规的诊断测试，”他说。

“随着年龄的增长，我们所有细胞的DNA不可避免地会积累突变。这包括男性细胞子集中整个Y染色体的丢失。了解身体是获得性突变的马赛克提供了线索与年龄相关的疾病以及衰老过程本身，”沃什说，他是弗吉尼亚大学生物化学和分子遗传学系的一员。“对Y染色体丢失和其他获得性突变的研究，为开发针对这些特定突变的个性化药物带来了巨大的希望。”

研究人员已经在该杂志上发表了他们的发现科学．

团队成员包括佐野索一、堀谷凯塔、小川豪人、乔纳森·哈尔瓦森、尼古拉斯·w·查夫金、王莹、佐野美浩、乔纳斯·马提松、畑聪、马库斯·丹尼松、三浦-佑拉、阿马尔·扎格鲁、Megan A. Evans、Tove Fall、Henry N. De Hoyos、Johan Sundström、Yura吉光、Anupreet Kour、Arai洋平、Mark C. Thel、Yuka Arai、Josyf C. Mychaleckyj、Karen K. Hirschi、Forsberg和沃尔什。

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