如何将肌肉变成先进基因治疗的蛋白质工厂
麻省大学阿默斯特分校和马萨诸塞大学陈医学院的研究人员最近宣布，他们前所未有地清晰地绘制了α -1抗胰蛋白酶(AAT)蛋白的表达和成熟图谱，这是寻求更好的基因疗法以治疗多种疾病的一项重大新进展。研究结果详细描述了蛋白质的分子折叠美国国家科学院院刊这将有助于开发治疗被称为α -1抗胰蛋白酶缺乏症的遗传疾病的具体疗法，并更有效地治疗广泛的遗传疾病。
近年来发生了一场疾病治疗的革命。现在很清楚，当我们的身体机能失调时，会产生一系列的疾病，比如AAT缺乏蛋白质在基因层面上。产生有缺陷的AAT或数量不足的AAT可导致严重的肺部和肝脏疾病。这些疾病的治疗方法要么是将缺失的蛋白质输送到身体，要么更好的是，通过将特定蛋白质生产基因的完整拷贝导入正确细胞的DNA，教会身体自己制造缺失的蛋白质。
但要教会身体制造缺失的蛋白质并非易事。要做到这一点，你首先需要将正确的蛋白质生产基因进入体内，通常是通过肌肉注射——一针——并进入制造蛋白质的特定细胞。下一步，你必须确保一旦身体开始制造之前缺失的蛋白质，这种蛋白质就会被正确地折叠成合适的、最终的形状——就AAT而言，这种形状看起来就像一个装载好的老鼠夹，随时准备弹起。最后，正确折叠的蛋白质需要从细胞到达身体需要它的地方。
这是一系列极其复杂的问题，需要一个具有分子生物学专业知识的研究团队，细胞生物学蛋白质折叠和基因治疗以及进行这项工作的前沿研究设施，如麻省大学阿默斯特应用生命科学研究所的模型医学中心，该中心拥有完成大部分研究的实验室。
“这个项目是十多年合作的结果，涵盖了从实验室基础科学到临床应用的各个领域，”Daniel Hebert说，他是马萨诸塞大学阿默斯特分校的生物化学和分子生物学教授，也是这篇论文的合著者之一。这项研究的资金由阿尔法-1基金会和美国国立卫生研究院提供。
做一个更好的捕鼠器
首先是陈曾熙医学院常务副校长、教务长和院长、西莉亚和艾萨克·海达克教授特伦斯·r·弗洛特(Terence R. Flotte)。弗洛特是基因疗法的先驱，他已经开发出一种方法，利用无害的腺相关病毒(AAV)作为载体来实施基因疗法。“我们已经完成了三个临床试验我们将含有正常版本AAT基因的AAV注射到肌肉中，在AAT缺乏的患者中创造蛋白质的‘持续释放’，”Flotte说。“但直到现在，我们还不知道AAT蛋白在肌肉的生化水平上处理得如何。”
然而，并不是所有的人体细胞都能制造人体所需的所有蛋白质。例如，AAT最好在肝脏中产生。但是，由于大多数注射都发生在肌肉中——想想你在手臂中注射的那些——研究小组需要弄清楚如何让肌肉细胞在产生AAT时更像肝细胞，然后如何让肌肉中产生的AAT到达需要它的肺和肝脏。
事实证明，赫伯特是这些问题的专家，在确认肌肉细胞是AAT的不良生产者后，他帮助开发了一种技术，增加AAT的分泌肌肉细胞通过使用一种被称为蛋白酶调节剂的化学物质，亚罗伊亚酰亚胺羟肟酸，或SAHA，减少了约50%。“这是一种让肌肉做一些肝脏工作的方法，”他说。
然而，并不是所有的蛋白质都是一样的。它们的形状是决定蛋白质如何或是否正常工作的关键。蛋白质如何形成特定形状的过程——称为蛋白质折叠问题——一直是生物化学和化学专业的杰出教授莱拉·吉伊拉斯奇的研究重点分子生物学在她的整个职业生涯中
“这些蛋白质分子绝对令人着迷，”Gierasch说。“它们看起来像小捕鼠器，而且它们必须是亚稳态的”——想象一下你刚刚设置的一个陷阱，它正在等待一只老鼠。“这是一种非常特殊的形状，它必须完全正确，否则蛋白质将无法发挥应有的功能。”
尽管研究小组将aat缺乏症作为一个案例研究，但他们的工作表明，组合治疗，包括基因疗法和蛋白酶调节剂，可以提高疗效基因疗法这不仅适用于aat缺乏，也适用于更普遍的许多遗传疾病。
“我们的最终目标，”Gierasch说，“是提供一种简单的疫苗，可以治愈一种非常困难的、可能具有毁灭性的遗传疾病。这需要一个广泛跨学科的团队，从实验室和患者身边收集专业知识，才能找到答案。”
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