研究人员发现了治疗结直肠癌的潜在新靶点
范德比尔特大学医学中心(Vanderbilt University Medical Center)的研究人员发现了一种抗击大肠癌的潜在新靶点。大肠癌是美国第三大常见恶性肿瘤，仅次于肺癌，是第二大癌症杀手。
在这个月的杂志上胃肠病学dr . Daniel Beauchamp, MD, Anna Means，博士及其同事报告称，一种称为CCL20的细胞信号蛋白/趋化因子及其受体CCR6，在肿瘤抑制蛋白SMAD4丢失后，对结直肠肿瘤的生长至关重要。
这种蛋白质的字母汤似乎掌握着识别并最终中断刺激结肠恶性生长的复杂多细胞事件的关键。
SMAD4是转化生长因子β (tgf - β)信号通路的一部分，调节免疫/炎症反应感染上皮细胞这一行是冒号。
Beauchamp实验室先前的工作已经证明SMAD4阻断或抑制结肠上皮中促炎细胞因子的作用，并且在小鼠模型中失去SMAD4或抑制tgf - β受体会增加趋化因子CCL20的水平。
“我们之前的工作发现，tgf - β家族通过SMAD4信号传递，对与致癌相关的肠上皮细胞炎症反应提供了重要的抑制作用，”John Clinton Foshee外科特约教授、细胞与发育生物学教授Beauchamp说。
“目前的工作将SMAD4丢失后CCL20/CCR6信号上调与促进结肠癌的炎症微环境联系起来，特别是在炎症条件下，如溃疡性结肠炎在人类中，”他说。
在人类中，CCL20在溃疡性结肠炎和克罗恩病中表达上调，在散发性结直肠腺瘤(息肉)和结直肠癌中表达上调，这表明它可能影响癌症易感性。
在目前的研究中，研究人员报告了SMAD4在人类溃疡性结肠炎相关癌症标本中的表达缺失与CCL20和的表达增加有关免疫细胞含有CCR6受体，以及缺乏SMAD4的溃疡性结肠炎相关癌症增加了免疫细胞浸润。
在他们开发的小鼠模型中，Smad4基因在结肠中被删除，他们将上皮中的Smad4功能与CCL20/CCR6信号的调节联系起来。在缺少SMAD4的小鼠中，当Ccr6基因被删除时，肿瘤负荷也降低了。
这些发现表明，结肠上皮中SMAD4的缺失增加了CCL20的表达和ccr6阳性免疫细胞的化学吸引力，导致结肠癌的易感性增加。
外科和细胞与发育生物学研究教授米恩斯说:“这是一个很好的例子，把一个临床问题带到实验室，发现调控事件，并确定目标，然后可以带回临床。”
“我们能够变异肿瘤抑制基因， Smad4，在一个小鼠模型并进行人类无法进行的分析。”“这些分析使我们能够确定在众多细胞与细胞之间的相互作用中，哪一种对肿瘤进展至关重要，并可以在未来的研究中测试临床疗效。”
虽然恢复包括Smad4在内的肿瘤抑制基因功能的尝试一直没有成功，但研究人员得出结论，针对CCR6的靶向治疗可能有效地预防溃疡性结肠炎患者的结肠炎相关癌，而下游通路如CCL20/CCR6可能是结肠直肠癌更有选择性的靶向治疗的一种途径。
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