一种强大的植物性抗癌新武器
癌症是由细胞异常增殖引起的，是世界上主要的公共卫生问题之一。最近，北京大学生命科学学院杜鹏研究员领导的课题组发现，一种植物免疫蛋白可以通过缓解微rna缺乏而产生广泛的抗肿瘤反应，这是对抗癌症的有力武器。
癌症的原因
微rna (miRNA)被认为与致癌密切相关。哺乳动物成熟的2-nt - 3'末端悬垂的miRNA双链可被Argonaute (AGO)识别并加载，形成RNA诱导沉默复合物(RNA Induced Silencing Complex, RISC)，调节靶基因的表达。事实上，全局miRNA的剂量减少被认为是导致的原因之一癌症．
细胞周期的过度激活是癌症异常增殖的必要条件细胞．令人惊讶的是，许多miRNAs可以直接靶向和抑制细胞周期基因来控制细胞增殖。因此，这将是一种新的策略肿瘤通过修复肿瘤中有缺陷的miRNA通路来抑制肿瘤细胞增殖。
与miRNA不同，siRNA来源于由不同RNA依赖RNA聚合酶(RDR)合成的双链RNA底物。植物中依赖rdr1的siRNA是一种独特的核心分子免疫反应途径，尤其参与抗病毒免疫反应。因此，彭教授的团队的目标是进行植物种植基因工程基于植物RDR1在哺乳动物体内的差异，从动物和植物免疫系统的差异出发，研究其在转化医学中的应用。
2022年5月26日，杜鹏教授的课题组发表了一篇论文研究论文题为“一种植物免疫蛋白通过恢复微rna缺陷使广泛抗体反应”细胞，这介绍了不能有效结合AGO2复合体的1-nt短3 '端的miRNA异构体广泛积累在人类原发性癌症和癌细胞系的不同样本中。RDR1作为异位表达的植物免疫蛋白，通过其单核苷酸尾位修饰AGO2的这些双链游离miRNA异构体，重新激活缺陷的miRNA通路，特异性阻断实体瘤和白血病中癌细胞的周期。
令人振奋的研究成果
研究人员有四个主要发现:
首先，RDR1蛋白通过靶向细胞周期抑制癌细胞增殖。作者分别从拟南芥(At)和水稻(Os)中克隆RDR1基因到Dox诱导的慢病毒载体中，并证实其在哺乳动物细胞中成功异位表达。在分子水平上基于RNA-seq的基因集富集分析(GSEA)表明，At和Os中的RDR1可以干扰所有癌细胞系的周期过程，而在非癌症控制细胞中无显著影响。作者认为RDR1是一种外源性抑瘤因子，可特异性靶向并干扰癌细胞的周期过程，对非癌细胞无影响。At和Os中的RDR1对癌细胞增殖具有广谱特异性抑制作用，而对非癌细胞系无作用。
其次，3'端短1-nt miRNA异构体广泛积累于各种肿瘤中。作者提出，植物RDR1可以通过抑制miRNA通路关键组分的敲除和AGO2-CLIP，通过增加全局miRNA表达来特异性恢复癌细胞中miRNA的缺失，从而抑制细胞周期和增殖。并通过系统分析根据已发表的miRNA测序数据和AGO2- ip的miRNA测序结果，作者认为异常短的1-nt双链miRNA异构体在癌细胞中进入AGO2并不是那么有效和稳定，可能与不同肿瘤中miRNA剂量的降低有关。第三，RDR1通过单核苷酸跟踪修复癌症中的miRNA异构体。通过体外生化实验，作者直接证明了rAtRDR1可以通过3'端单核苷酸修饰1-nt或2-nt悬垂的单链miRNA和双链miRNA，而不能修饰端扁平的双链miRNA。作者还证明了具有核苷酸转移酶活性的RDR1可以修饰单核苷酸从AGO2分离出的短1-nt双链miRNA异构体，从而恢复其对AGO2的装载效率，最终修复癌症中缺陷的miRNA通路。最后，RDR1抑制各种小鼠实体瘤和白血病的进展。作者验证了植物RDR1在小鼠免疫缺陷和体内白血病模型中的抗肿瘤作用。最后，通过纳米囊泡包和AAV包在体外纯化的RDR1蛋白分别在体外细胞水平和体内实体肿瘤水平上实现了直接传递和肿瘤抑制。
该研究首次揭示了异常的3′端短1-nt miRNA异构体在各种人类原发肿瘤中广泛积累，为肿瘤发生过程中全局miRNA剂量降低提供了新的认识。利用RDR1，我们通过修复癌细胞中的miRNA缺陷实现了广谱抗肿瘤反应，并开发了一种编辑和操纵miRNA的新策略，使其成为对抗癌症的强大武器。
进一步探索
