科学家发现阻止拉沙病毒感染的线索

拉沙热是一种病毒性疾病，在西非非常普遍。尽管在严重病例中，拉沙病毒的死亡率可达15%，孕妇死亡率可达90%，并导致四分之一的幸存者失聪，但目前还没有疫苗或抗病毒药物来预防拉沙病毒。为了挽救生命，拉霍亚免疫研究所(LJI)和斯克里普斯研究所的科学家们正在努力了解拉沙病毒是如何在人类宿主中复制的。

在一项新的研究中，发表在美国国家科学院院刊，研究人员展示了一个关键的拉沙病毒蛋白质,被称为聚合酶，通过控制一种细胞蛋白质在人类宿主中。他们的工作表明，未来的疗法可以针对这种相互作用来治疗患者。

“没有抗病毒药专门针对拉沙病毒，”该研究的第一作者、LJI和斯克里普斯研究所的研究生方静如解释说。“这就是为什么对研究人员来说，确定这种病毒的潜在药物靶点来对抗感染很重要。”

拉沙病毒只编码四种病毒蛋白．其中一种是聚合酶，它指导病毒基因组复制的过程基因表达为了产生病毒需要传播到新的宿主细胞的物质。如果能阻止病毒聚合酶，就能阻止感染。

与研究的资深作者LJI总裁兼首席执行官Erica Ollmann sapphire博士和斯克里普斯研究教授Juan De La Torre博士一起，Fang领导了对宿主细胞蛋白质的寻找，这些蛋白质可能是Lassa聚合酶的犯罪伙伴。

寻找拉沙的帮手

方和她的同事设计了拉沙病毒聚合酶，使其携带一种酶标记，用一种特殊的化学处理标记与聚合酶相互作用的宿主蛋白质。然后，研究人员用这种化学把手提取出宿主蛋白质，并使用了一种叫做质谱分析来鉴定这些与拉沙病毒聚合酶相互作用的宿主蛋白。

De La Torre说:“这就像定义了拉沙病毒聚合酶的社交网络，让你可以追求伴侣。”

在与Alexander Bukreyev教授博士和德克萨斯大学医学分部(UTMB)的同事合作下，该团队使用活拉沙病毒进行了“功能筛选”。这项工作在一个高度封闭的实验室中进行，揭示了这些宿主蛋白中哪些对拉沙感染很重要。在与Lassa聚合酶相互作用的42种宿主蛋白中，研究小组重点研究了一个可药物靶点:GSPT1。研究小组发现，GSPT1与拉沙病毒聚合酶存在物理和功能上的连接，并可促进拉沙病毒感染。

这项研究首次揭示了拉沙病毒聚合酶和细胞蛋白之间的分子交叉对话。然而，这是宿主蛋白GSPT1第二次与病毒感染联系起来。第一次是最近细胞的报道一项研究表明病毒聚合酶在埃博拉病毒感染中劫持了GSPT1，这项研究也是由sapphire、De La Torre和Fang领导的。

Fang说:“如果我们能找到一种方法来破坏GSPT1和拉沙聚合酶之间的联系，或者如果我们能简单地去除GSPT1蛋白，我们就可以阻止拉沙病毒感染。”

正在为拉沙研制新药

令他们惊讶的是，研究小组发现了一种名为CC-90009的候选药物，这种药物已被证明可以破坏GSPT1蛋白，目前正在临床试验中作为一种癌症疗法进行检查。

为了研究他们是否可以重新利用现有的GSPT1抑制剂来对抗拉沙感染，来自UTMB的Bukreyev小组的副研究员Colette Pietzsch在高容器实验室中将CC-90009添加到拉沙感染的人类肝细胞中。本实验表明，CC-90009处理显著抑制了拉沙病毒的生长，且细胞毒性不明显。

研究人员表示，这种小分子药物可以同时用作埃博拉病毒疗法细胞的报道数据表明CC-90009可以降低埃博拉病毒感染后期的病毒滴度。

“将这一发现转化为治疗干预仍需要时间，”方说。“我们需要确认CC-90009可以抑制拉沙病毒和埃博拉病毒在动物感染模型中的复制，但我们至少有了一个起点。”

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