科学家发现了线粒体DNA与动脉粥样硬化风险增加之间的惊人联系
线粒体被称为细胞的发电站，但越来越多的证据表明，它们也在炎症中发挥作用。来自索尔克研究所和加州大学圣地亚哥分校的科学家在免疫力在2022年7月26日，他们检查了人类血细胞，发现了线粒体、炎症和DNMT3A和tet2之间的惊人联系，这两个基因通常有助于调节血细胞生长，但当发生突变时，与动脉粥样硬化风险增加有关。
“我们发现基因DNMT3A和TET2，除了它们改变化学标签来调节DNA的正常工作外，还直接激活了线粒体炎症途径中基因的表达，这暗示了动脉粥样硬化治疗的新分子靶点，”共同资深作者、索尔克教授和圣地亚哥内森衰老基础生物学卓越中心主任Gerald Shadel说。
这项研究始于加州大学圣地亚哥分校的研究人员在研究DNMT3A和TET2突变在克隆造血中的作用时注意到一种特定的炎症反应——当突变不成熟时血细胞产生一群成熟的血液细胞有相同的突变。他们报道，异常炎症信号也与血液中DNMT3A和TET2缺乏有关细胞这在炎症促进动脉粥样硬化发展的反应。
但DNMT3A和TET2基因是如何参与炎症和动脉粥样硬化的，目前尚不清楚。
“问题是我们无法弄清楚DNMT3A和TET2是如何参与其中的，因为它们编码的蛋白质在DNA调控方面做着似乎相反的事情，”加州大学圣地亚哥分校医学院的资深合著者、教授克里斯托弗·格拉斯(Christopher Glass)说。“它们的对抗活动让我们相信可能有其他机制在起作用。这促使我们采取了不同的方法，并联系了Shadel，他几年前在检查线粒体DNA应激反应时发现了相同的炎症途径。”
在线粒体内存在着细胞DNA的一个独特子集，必须正确组织和浓缩才能维持正常功能。Shadel的团队以前通过移除TFAM来研究线粒体DNA应激的影响，TFAM是一种有助于确保线粒体DNA正确包装的基因。他们发现，当TFAM水平降低时，线粒体DNA会从线粒体排出到细胞内部。这会触发相同的分子警报，告诉细胞有细菌或病毒入侵者，并触发促进炎症的防御性分子途径。
来自Glass和Shadel实验室的科学家们共同努力，以更好地理解为什么DNMT3A和TET2突变会导致类似于线粒体DNA应激期间观察到的炎症反应。研究小组应用基因工程工具和细胞成像技术，检查了细胞正常、DNMT3A或TET2表达丧失功能突变以及动脉粥样硬化患者的细胞。
他们发现，通过实验降低正常血细胞中DNMT3A或TET2的表达，与失去功能突变的血细胞有相似的结果血细胞动脉粥样硬化患者的炎症反应增加。值得注意的是，血液中DNMT3A和TET2表达水平较低细胞导致TFAM表达减少，进而导致线粒体DNA包装异常，由于释放线粒体DNA而引发炎症。
“我们发现DNMT3A和TET2突变阻止了它们结合和激活TFAM基因的能力，”第一作者、加州大学圣地亚哥分校玻璃实验室的博士后研究员Isidoro Cobo说。“缺少或减少这种结合活性会导致线粒体DNA释放和过度活跃的线粒体炎症反应，我们认为这可能会加剧动脉粥样硬化中的斑块积聚。”
“看到我们关于TFAM损耗导致线粒体DNA应激和炎症的发现现在与动脉粥样硬化等疾病直接相关，这非常令人兴奋，”生物医学科学奥黛丽·盖泽尔(Audrey Geisel)主席Shadel说。“自从我们揭示了这一途径以来，人们对线粒体参与炎症的兴趣激增，许多报告将线粒体DNA释放与其他临床情况联系起来。”
针对目标的治疗炎症许多其他疾病已经存在信号通路。Glass和Shadel认为，阻断TET2A和DNMT3A突变患者的动脉粥样硬化通路可能成为新治疗方法的基础。接下来，科学家们将继续研究这一途径，并探索线粒体DNA如何参与其他人类疾病和衰老。
其他作者包括Salk的Kailash Chandra Mangalhara;加州大学圣地亚哥分校的Tiffany N. Tanaka, Addison Lana, Calvin yang, Claudia Han, Johannes Schlachetzki, Jean Challcombe, Bethany R. Fixsen, Mashito Sakai, Rick Z. Li, Hannah Fields, Randy G. Tsai和Rafael Bejar;荷兰威廉敏娜儿童医院的迈克尔·莫克里;阿姆斯特丹大学的Koen Prange和Menno de Winther。
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