科学家发现了创伤性脑损伤急性和慢性阶段的分子线索
由亚利桑那州立大学的科学家领导的一项新研究首次揭示了与死亡和残疾的主要原因之一——创伤性脑损伤(TBI)相关的一些详细分子线索。
创伤性脑损伤是一个日益严重的公共健康问题，影响着170多万美国人，估计每年造成765亿美元的损失。它是儿童死亡和残疾的主要原因年轻的成年人在工业化国家，经历过TBI的人更有可能发展成严重的、长期的认知和行为缺陷。
“不幸的是，TBI损伤进展的分子和细胞机制是多方面的，还没有完全阐明，”萨拉·斯塔本菲尔德说，她是亚利桑那州立大学的教授，也是该研究的带头人和通讯作者，该研究发表在杂志上科学的进步．因此，这种复杂性影响了诊断和治疗的发展治疗方案创伤性脑损伤;我们研究的目标就是解决目前的这些限制。”
他们的研究方法是执行“生物筛选”搜索，以揭示几个关键的分子特征，称为生物标志物，在损伤事件(急性期)和TBI的长期后果(慢性期)后立即确定。
“对于创伤性脑损伤，病理随着时间的推移而演变和改变，这意味着单个蛋白质或受体可能在损伤的一个阶段上调，但两周后不会，”萨拉·斯塔本菲尔德说。“这种动态环境使得制定成功的目标战略变得复杂。”
为了克服这些限制，由Sarah Stabenfeldt领导的亚利桑那州立大学的科学家们利用老鼠模型进行研究，通过识别生物标志物——特定损伤或疾病中发现的独特分子指纹，开始研究TBI的根本原因。
Stabenfeldt说:“神经创伤研究界是一个完善的领域，它开发了临床前动物模型，以更好地理解TBI病理并评估治疗干预的有效性。”"使用已建立的小鼠模型使我们能够通过生物标记来发现损伤病理的复杂性和进化过程。”
科学家通常可以根据生物标志物的发现开始设计治疗剂或诊断设备。Stabenfeldt的团队使用了“自底向上”的方法来发现生物标志物。
“自上而下”的发现方法专注于评估候选生物标志物，基于他们在感兴趣的条件下的已知参与，”该研究的第一作者Briana说，她是Stabenfeldt实验室的一名博士研究生。相反，“自下而上”的方法分析组织成分的变化，并找到将这些变化与情况联系起来的方法。这是一种更公正的方法，但也可能有风险，因为你可能会识别出与感兴趣的疾病或病理不特定的标记。”
接下来，他们利用了一些最先进的“生物筛选”工具和技术来识别和捕获分子，包括这样一种“诱饵”技术，用于打捞出被称为噬菌体显示系统的潜在目标分子，此外还有高速DNA测序来识别基因组中的蛋白质目标，以及质谱仪来对相显示实验中的肽片段进行测序。
研究发现的另一个障碍是一种独特的网状结构，这种结构被称为血脑屏障(BBB)，旨在保护大脑免受伤害或有害化学物质的伤害。
“血脑屏障(BBB)屏障是血管和血管之间的屏障大脑组织Stabenfeldt解释道。“在健康的个体中，血脑屏障严格控制着从血液到大脑的营养和废物交换，反之亦然，本质上是将大脑/中枢神经系统分隔开来。”
“然而，这种障碍也很复杂药物输送到大脑，使大多数分子/药物不会被动地跨越这道屏障;因此，药物递送领域一直在寻找调节药物进入和递送机制的方法。同样，对于脑外伤或其他神经退行性疾病的基于血液的生物标记物，对病理的特异性和分子(如果它起源于大脑)从大脑到血液的转移是一个挑战。”
当创伤性脑损伤发生时，最初的损伤会破坏血脑屏障，从而引发细胞死亡、撕裂、破坏的组织和碎片级联。
长期的损伤会导致炎症和肿胀，并导致免疫反应启动，但也会导致大脑能量来源的损伤，或会阻塞大脑的血液供应，导致更多神经元细胞死亡和永久性残疾。
他们的噬菌体显示系统的实验工具和技术的一个关键优势是，识别出的分子和潜在的生物标记物足够小，可以通过血脑屏障网络中的微小孔，因此，打开了基于这些分子的治疗方法的道路。
所以，尽管有这些障碍，团队还是找到了方法。
Stabenfeldt说:“我们的研究利用了噬菌体的敏感性和特异性来发现新的靶向基元。”“噬菌体和NGS(下一代测序)的组合以前已经被使用过，因此利用了生物信息分析。我们研究的独特贡献是将所有这些工具结合在一起，专门用于TBI的活体模型。”
他们发现了一套独特的生物标记物，只与TBI的急性或慢性阶段相关。在急性期，TBI靶向基序识别的靶点主要与代谢和线粒体(细胞的动力)功能障碍相关，而慢性TBI基序主要与神经退行性过程相关。
该研究的第一作者Briana Martinez说:“我们发现生物标志物的方法足够敏感，可以检测到在实验中收集的不同点的大脑损伤。”Briana Martinez是Stabenfeldt实验室的一名博士研究生。“非常有趣的是，神经退行性疾病相关的蛋白质在受伤后7天被检测到，但在受伤后1天的时间点没有检测到。我们能够观察到这些差异，这一事实表明，这种方法在探索脑损伤的各个方面是多么有用。”
这也可以解释为什么患过创伤性脑损伤的人更容易发展成创伤性脑损伤神经退行性疾病比如帕金森氏症和老年痴呆症。
这个成功的发现管道现在将作为下一代靶向TBI治疗和诊断的基础。
下一步，该小组计划进一步与亚利桑那州立大学的临床合作伙伴合作，并扩大他们的研究，开始在人类样本中寻找这些相同的分子。
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