新的镰状细胞疾病基因疗法取决于获得正确的鼠标
镰状细胞疾病是一种极度衰弱的疾病，影响着非洲国家的40％的人口，患者患有令人难以置信的疼痛，器官损害和预期寿命降低。该疾病是由使血红蛋白（在红细胞中携带氧气的蛋白质）的基因突变引起的，其血红蛋白受损会扭曲红色血细胞的形状，从而导致血管中疼痛且潜在的生命危及生命。但是，科学家已经意识到，增加这种蛋白质的健康形式的产生（通常仅在我们进入子宫时才产生的胎儿血红蛋白）可以为这些患者提供革命性的治疗方法。
目前疾病模型和机制来自美国孟菲斯的圣裘德儿童研究医院的米切尔·魏斯（Mitchell Weiss）和同事研究了一种有希望的新疗法，该治疗方法正在魏斯（Weiss）实验室中开发，并通过编辑基因来开发这种健康，胎儿血红蛋白在成人中的生产红细胞。在测试小鼠治疗时，研究人员发现，即使实验室小鼠患有镰状细胞疾病的症状，胎儿血红蛋白基因及其周围的DNA也没有适当配置，使革命性的干细胞治疗无效甚至有害。，并提出了对这些实验室小鼠中基于基因的新疗法的未来研究的担忧。
在对人进行新的治疗测试之前，科学家对实验动物进行了测试，因此Weiss及其同事在两种类型的小鼠中尝试了他们的新基因疗法，这些小鼠带有镰状细胞疾病的症状：所谓的“伯克利”和“ Townes”和“ Townes”老鼠。首先，他们删除了干细胞- 骨髓中的细胞被编程为红细胞 - 从小鼠，并使用基因编辑来修饰部分干细胞的DNA，以开启健康的胎儿血红蛋白基因。然后，科学家将这些重编程的干细胞放回小鼠中，并监测动物18周，以了解治疗方式如何影响它们。
令人惊讶的是，伯克利70％的小鼠死于治疗，仅激活了3.1％的小鼠干细胞中愈合胎儿血红蛋白基因的产生。相反，实验治疗激活了城镇小鼠57％的红细胞中的胎儿血红蛋白基因，并且不影响动物的生存。然而，在城镇小鼠的红细胞中产生的胎儿血红蛋白水平比在实验室生长的人类细胞中使用的这种方法低7至10倍，并且不足以减少镰状细胞病的临床迹象。
魏斯和同事随后想找出为什么这种新疗法在伯克利小鼠中没有成功的小鼠，这些新疗法数十年来用于测试镰状细胞疾病的治疗方法。魏斯博士说：“我们意识到我们对这些小鼠的遗传构型的了解不足。”因此，该团队对伯克利小鼠的血红蛋白基因和周围的DNA进行了测序，并发现该小鼠没有单个突变的人类基因的副本，而是有22个随机排列的，突变的人类镰状细胞病基因和分裂的副本27人类希望激活以治愈疾病的小鼠的人类胎儿血红蛋白的副本。当科学家测试伯克利小鼠的基因治疗时，这种复杂的遗传构成会导致致命作用，因为编辑基因的多个副本会损害DNA。这意味着研究人员不能使用这些小鼠测试和优化这种基因编辑治疗。
相比之下，城镇小鼠只有突变的人血红蛋白基因的单副本和使人类胎儿血红蛋白的基因。然而，这些小鼠可能缺乏通常调节人类胎儿血红蛋白基因产生的关键DNA。因此，它们无法产生足够的健康蛋白质来减轻小鼠症状。
魏斯博士评论说：“我们的发现将帮助科学家使用伯克利，而镇小鼠决定使用哪些来解决与他们有关的特定研究问题镰状细胞性贫血症或血红蛋白。此外，这项工作提供了一个提醒科学家仔细考虑的遗传学老鼠他们用来研究人类疾病并找到合适的老鼠来工作。”
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