具有特定基因突变的肿瘤对免疫检查点封锁疗法有反应

具有特定基因突变的肿瘤对免疫检查点封锁疗法有反应
治疗后Pole突变瘤的免疫微环境。a, icb后极差异表达基因上调或下调P286R肿瘤和亲本肿瘤。在所有ICB治疗组中有82个基因一致上调,而在所有免疫检查点封锁(ICB)突变组肿瘤中有59个基因一致下调。b,在持续上调的DEGs中显著富集的前10个KEGG通路。c,在所有ICB分支中持续下调的deg富集的前10个KEGG通路。通过q值<0.05判断,无通路富集有统计学意义。d,极点的GSEA分析P286R联合臂和IgG臂的肿瘤仅显示了名义p值<0.05的通路。e,在极组的组合ICB组和IgG组中与炎症反应相关的富集基因集的GSEA图P286R肿瘤。信贷:自然遗传学(2022)。DOI: 10.1038 / s41588 - 022 - 01108 - w

由勒纳研究所免疫治疗和精准免疫肿瘤中心主席Timothy Chan博士领导的克利夫兰诊所合作团队的新研究表明,致病聚合酶epsilon和delta (POLE/POLD1)基因突变可改善对免疫检查点封锁(ICB)的反应,这是一种不断增长的免疫治疗药物。

该研究结果发表在自然遗传学在肿瘤不可知病例中,决定治疗决策的应该是肿瘤的基因组成,而不是肿瘤的组织学。这些发现证明,某些类别的药物对肿瘤不可知病例更有效。

陈博士说:“到目前为止,这是对癌症患者POLE/POLD1基因突变的最全面的分析。”“这项研究的基础是建立在我们之前的知识之上的,这表明肿瘤的突变越多,对ICB治疗的反应就越好。我们在这里的研究表明,患有POLE/POLD1突变的患者应该得到并且POLE/POLD1突变是一种潜在的肿瘤类型不可知的适应症."

POLE/POLD1是DNA损伤反应和修复(DDR)基因,在所有癌症类型中近4%的肿瘤中发生基因改变。在这些病例中,大约有10-13%是由于种系变异——每个后代细胞DNA的遗传变化。然而,并不是所有的POLE/POLD1突变都具有致病性或功能性,从而导致对免疫治疗的敏感性。

含有致病性POLE/POLD1突变的肿瘤具有高水平的免疫细胞浸润,在此之前,将这些致病性突变与非功能性突变区分开来是一项挑战。目前尚不清楚这些突变如何影响患者对抗肿瘤免疫治疗的反应。

在该研究中,单一或联合ICB疗法显著抑制了已建立的POLE/POLD1致病突变引入的肿瘤的生长。相比之下,治疗对母体POLE/POLD1野生型肿瘤的生长几乎没有影响。

为了确定在患者中是否可以观察到类似的现象,研究小组基于突变特征(如肿瘤发生过程中DNA损伤和修复过程在基因组上的印迹)生成了统计学习模型。这些特征可以识别功能性POLE/POLD1突变的DNA指纹。建模表明,区分具有致病性POLE/POLD1突变的肿瘤与那些肿瘤具有较高的准确性。研究人员进一步将其中一个模型应用于纪念斯隆凯特琳癌症中心策划的回顾性泛癌症免疫治疗队列,并发现他们的模型优于其他传统方法,用于识别更有可能从免疫治疗中受益的致病POLE/POLD1突变患者。

进一步分析表明,其潜在机制与具有致病性POLE/POLD1突变的肿瘤中免疫原性突变数量和质量的增加以及免疫微环境的改善有关。

“这项研究对癌症免疫治疗的短期影响是,我们全面评估并证明了具有功能POLE/POLD1的肿瘤对免疫治疗敏感,而这种类型的患者可以从免疫疗法中获益更多,”克利夫兰诊所博士后研究员、该研究的主要作者马晓晓博士说。“长期的影响是,我们证明了利用基因组特征是可能的,比如,以确定免疫检查点治疗的主要指征。”

“以精确的方式为癌症患者提供有效的治疗策略是我们实验室的长期研究目标之一,”马博士说。“我们知道,这是未来癌症治疗的关键。”


进一步探索

临床前研究表明ARID1a可能是免疫治疗有用的生物标志物

更多信息:马晓晓等,检查点阻断依赖的抗肿瘤免疫中POLE和POLD1突变的功能格局,自然遗传学(2022)。DOI: 10.1038 / s41588 - 022 - 01108 - w
期刊信息: 自然遗传学

所提供的克利夫兰诊所
引用:具有特定基因突变的肿瘤对免疫检查点封锁治疗有反应(2022,7月13日),检索自2022年8月6日//www.puressens.com/news/2022-07-tumors-specific-genetic-mutations-response.html
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