冠状病毒如何利用抗病毒防御机制进行有效复制

香港大学李卡·夏（Li ka Shing）医学院临床医学学院微生物学系的研究人员（Hkumed）揭示了对冠状病毒如何如何包括SARS-COV-2，SARS-COV-1和MERS- MERS-COV利用一种称为“半胱氨酸 - 天冬氨酸蛋白酶6”（caspase-6）的宿主蛋白酶进行有效的复制。这些发现经过同行审查，并最近在期刊上接受出版自然。

背景

进入宿主单元后，核糖酸（RNA）冠状病毒将触发感染细胞分泌可以抑制感染细胞内病毒复制并降低其他未感染细胞感染的风险的干扰素。同时，宿主细胞还将经历凋亡过程，这是一种编程的细胞死亡，它将消除细胞成为病毒复制的工厂。因此，干扰素反应和凋亡过程是人类和动物细胞。

凋亡是通过人类和动物细胞中的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶执行的，被感染细胞被根除以抑制病毒复制。Hkumed团队研究了Caspase-6对一系列细胞系，人体外肺组织，人肠癌和动物模型的冠状病毒复制的影响。该小组发现，caspase-6的化学抑制作用或基因耗竭可显着降低冠状病毒复制，而过表达caspase-6有效地促进了冠状病毒复制。

研究方法和发现

在一个鼠标模型，caspase-6的化学抑制剂显着有限的小鼠适应的MERS-COV（MERS-COVMA）复制，并显着提高了小鼠的存活率从33.3％提高到80％。此外，在caspase-6基因敲除小鼠的肺中，MERS-COVMA复制和MERS-COVMA诱导的肺损伤显着降低。同样，在仓鼠模型中，针对caspase-6的特异性化学抑制剂降低了SARS-COV-2复制和相关的炎症性肺损伤。

但是，冠状病毒如何利用caspase-6的利益？请注意，干扰素反应是宿主细胞最重要，最直接的抗病毒防御。我们的进一步研究表明，caspase-6裂解了冠状病毒核素（N）蛋白，产生与宿主相互作用的n个片段，与宿主相互作用“干扰素调节因子3（IRF3）”，并阻止其进入该片段。细胞核启动干扰素响应。因此，病毒n片段充当干扰素拮抗剂，促进病毒复制。

学习的重点

该研究表明，冠状病毒如何发展为成功的病原体。我们揭示了一种新的机制，即冠状病毒如何克服宿主细胞对干扰素反应的抗病毒防御，通过开发新的宿主蛋白酶caspase-6，最初被宿主用于执行细胞凋亡作为防御病毒的防御感染，出于自身的目的，以获得更好的病毒复制。这些结果进一步表明，可以针对caspase-6设计药物，这可能成为抗病毒药治疗所有已知人冠状病毒感染的潜在靶标。

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