囊性纤维化:从儿童起就适合因果治疗
囊性纤维化仍然是一种无法治愈的遗传性疾病，它会损害肺功能，并显著降低预期寿命。一种新的联合药物疗法解决了这种疾病的潜在缺陷，提供了一种有前途的新治疗方法。这种疗法以前仅限于青少年和成人。旨在满足临床实践的最高标准，由Charité-Universitätsmedizin Berlin共同领导的一项研究现已证实，这种联合治疗方案也有利于小学学龄儿童。早期治疗意味着疾病进展可能显著减缓。研究人员的研究结果发表在《科学》杂志上美国呼吸与重症监护医学杂志．
囊性纤维化，又称黏黏病，是德国最常见的致命遗传疾病，其特征是粘稠黏液的积聚。CFTR离子通道(位于气道表面)中的缺陷上皮细胞它会破坏正常的体液平衡，产生高度粘稠的粘液。囊性纤维化主要损害肺部，肺部被这种粘稠的粘液堵塞，从而降低了清除病原体的效率。其结果是慢性感染和气道炎症，肺功能逐渐受损，呼吸困难。在严重的情况下，可能需要进行肺移植。过去，患有这种疾病的人在成年之前就会死亡。如今，人类的平均预期寿命约为55岁。预期寿命的延长主要是由于对症治疗的改善。
通过改善CFTR通道功能，不仅针对疾病症状，还针对其潜在分子缺陷的药物(被称为CFTR调节剂)几年前才出现。在大约90%的囊性纤维化患者中，潜在的CFTR通道缺陷是由CFTR基因中被称为F508del突变的特定缺陷引起的。一个三联疗法将三种CFTR调制器(elexacaftor, tezacaftor和ivacaftor)组合在一起，自2020年8月以来已在欧洲上市。在携带一个F508del突变副本的患者中，这种三联疗法可以将离子通道功能恢复到正常水平的大约一半，从而显著改善肺功能和生活质量。
“这是囊性纤维化治疗的一个里程碑，”第一作者、Charité的儿科呼吸内科、免疫学和重症监护医学部主任、Charité的囊性纤维化中心主任Marcus Mall教授解释说。他补充说:“不幸的是，到目前为止，这种治疗只适用于12岁及以上的患者。这是因为，传统上，新药首先要在成人身上进行测试，然后才被授权用于成人。然而，我们想要做的是在疾病过程中尽早实施这种因果治疗，以防止不可逆的肺损伤。当然，这只有在儿童时期开始治疗才有可能。我们现在所能做的是证明这可以在小学适龄儿童中安全有效地进行。”
Mall教授和他的国际研究伙伴研究了这种三联疗法对121名囊性纤维化儿童的影响。参与者年龄在6到11岁之间，至少有一个F508del突变副本。这些儿童被随机分为三组，接受三组联合治疗方案或安慰剂治疗，为期约6个月。这项研究是在十个不同国家的研究中心进行的随机对照试验-美国的黄金标准临床研究．
“这种类型的临床研究在儿科药物开发中仍然非常罕见，”Mall教授说，他是Charité的爱因斯坦教授，也是德国肺研究中心(DZL)的囊性纤维化研究负责人。“在儿科研究中，对照组的纳入经常被忽视。相反，成人数据被用来推断成人对儿童的影响。但儿童不仅仅是小大人。因此，高质量的研究对于开发安全有效的儿童药物至关重要。”
他们最近发表的研究表明，治疗显著改善了CFTR通道的功能，从而提高了儿童的能力肺功能还有生活质量。该治疗具有良好的总体安全性，耐受性良好，副作用与老年患者观察到的副作用相当。
Mall教授说:“我既惊讶又高兴地看到，即使在疾病轨迹的早期，尽管治疗时间很短，孩子们还是有了明显的改善。”“这些发现促使欧洲药品管理局决定将这种三联疗法的销售许可扩大到6岁及以上的儿童。这意味着我们已经有能力治疗这个年龄段的儿童。我希望尽早开始针对疾病的致病缺陷的治疗将对囊性纤维化患者的长期健康产生重大改善。”
下一步，研究小组计划测试这种药物组合是否适用于更小的儿童。考虑到囊性纤维化是新生儿筛查项目的一部分，这种疾病现在可以在生命的最初几周内被诊断出来。“这将使我们能够在婴儿早期就开始治疗囊性纤维化，这有望防止肺部甚至可能对胰腺等其他器官造成早期损伤。我们正以非常缓慢的方式向这一目标迈进。目前，我们正在测试这种三联疗法在2至5岁儿童中的安全性和有效性，”Mall教授解释说。
关于这项研究
这里讨论的研究是第一个随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床试验，以评估elexacaftor/tezacaftor/ivacaftor三联方案在儿童的安全性和有效性囊性纤维化这些患者年龄在6至11岁之间，除了第二个CFTR突变外，他们至少有一个F508del突变副本，而CFTR突变不受这种治疗的影响。该研究为3b期临床试验，在德国、法国、西班牙、丹麦、荷兰、瑞士、英国、澳大利亚、加拿大和以色列的34个试验中心进行。
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