研究发现并利用了某些高危癌症的脆弱性

最近发表在癌症研究由德州理工大学健康科学中心(TTUHSC)医学院癌症中心主任C. Patrick Reynolds领导的研究团队，试图扩展他的实验室之前的研究，该研究表明，由被称为c -圆圈的生物标志物识别的ALT肿瘤具有一种共同的生物学特性，可用于癌症治疗。这篇论文的题目是“癌症中端粒的延长易导致p53功能的再激活”。

该团队的合作者都隶属于TTUHSC医学院癌症中心，包括Shawn Macha, Balakrishna Koneru, Trevor A. Burrow, Charles Zhu, Dzmitry Savitski, Rakhshanda L. Rahman，医学博士，Catherine A. Ronaghan，医学博士，Jonas Nance, Kristyn McCoy和Cody Eslinger。

有一种癌症的主要预后很差，因为它们的细胞采用了一种被称为选择性延长的机制端粒(ALT)来维持端粒的长度，这样它们就可以继续生长和繁殖。端粒是染色体末端的帽子，对细胞内的遗传信息起保护作用。

为了继续生长和繁殖，癌症细胞必须使用端粒维持机制(TMM)来维持它们的端粒。没有TMM，端粒开始被侵蚀，癌细胞死亡。最常见的TMM使用一种细胞酶称为端粒酶有能力在末端添加DNA染色体．

然而，有些癌细胞能够在不启动端粒酶的情况下持续生长。相反，它们通过一种端粒交替延长(ALT)机制生长，这种机制可以在没有端粒酶的情况下修复端粒。谷丙转氨酶已被发现广泛存在于高危神经母细胞瘤某些肉瘤和ALT癌是缺乏靶向治疗方法的主要临床挑战。

为了进行他们的研究，雷诺兹团队使用c -环分析法来评估各种儿童和成人癌症。他们发现ALT在儿童癌症(成神经细胞瘤和肉瘤)和成人癌症(乳腺癌、结肠癌和肺癌)中呈阳性。ALT的频率在10%到78%之间，取决于癌症的类型。

无论癌症类型如何，研究小组发现ALT癌细胞株都有表现高阻与端粒酶阳性癌症相比

“ALT癌症的端粒功能失调，这提供了独特的弱点，可以作为新的治疗靶点，”雷诺兹说。“靶向ALT的一个重要方面是癌症治疗与端粒酶不同的是，ALT只存在于癌细胞中。”

Reynolds团队证明了ALT癌细胞有大量活化的ATM激酶(共济失调-毛细血管扩张突变)，它促进了ALT癌症的化疗耐药。激酶是一种酶，它导致磷酸基团从高能的、提供磷酸的分子转移到特定的底物，这个过程被称为磷酸化。ATM是一个蛋白激酶磷酸化，从而激活几个关键蛋白质，启动DNA损伤，可导致细胞周期阻滞，DNA修复或凋亡(细胞死亡)。

为了在ATM高度激活的情况下存活，癌细胞必须使一种叫做p53的肿瘤蛋白失活。许多谷丙转氨酶癌症都有突变的p53，雷诺兹将其描述为一种固有的脆弱性，因为谷丙转氨酶癌细胞所需要的高度ATM激活也使这些细胞对活性p53高度敏感。

雷诺兹说:“我们专注于利用ALT癌上瘾的ATM激酶激活。”“因为这需要ALT癌症有灭活的p53，通常是通过突变，这项研究的一个主要组成部分是测试APR-246的能力，一种重新激活p53的药物，对抗ALT癌症，然后开发最佳的药物组合与APR-246使用。”

雷诺兹说，他的团队假设，由于p53功能失调，ALT癌症能够容忍ATM激活，ATM激活的p53通过APR-246恢复功能。

Reynolds说:“我们证明，与端粒酶阳性的癌细胞系和异种移植相比，APR-246与伊立替康联合对ALT癌细胞系和异种移植具有选择性的细胞毒性。”“此外，该研究表明，由ALT癌细胞对ATM激酶依赖性所带来的独特脆弱性，是在一系列癌症组织学中发现的ALT癌症所共有的，包括儿童癌症，如神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤，以及成人癌症，如三阴性乳腺癌、结肠癌和软组织肉瘤。”

雷诺兹说，这个项目的数据可以帮助开发临床试验的患者，其ALT癌症很容易与C-circle生物标志物识别。

雷诺兹说:“我们现在已经证明，这不仅是一种成神经细胞瘤，而且在许多其他类型的癌症中也发现了ALT中的ATM激活，这可能是那些癌症对化疗产生耐药性的原因。”“第二件事是，了解谷丙转氨酶是如何工作的以及如何靶向它，将使未来的临床试验能够发展起来，这可能有利于依赖谷丙转氨酶机制的肿瘤患者。”

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