患有衰弱性癫痫和运动障碍患者的基因突变在小鼠体内产生
马里兰大学医学院(UMSOM)研究人员Andrea Meredith博士、生理学教授和她的合作者的一项新研究表明，与一种罕见的癫痫发作和一种主要在儿童中发现的运动障碍相关的三种基因改变成功地反映在小鼠身上，并且它们的症状得到了治疗。
这种疾病——kcnma1连锁通道病，以受影响的基因命名——与不自主的崩溃发作有关，患者因姿势和肌肉张力的丧失而倒下。虽然这些发作时间很短，但每天可能会发生数百次，使患者面临严重受伤的风险。这种疾病会导致严重的发育迟缓，而且很难治疗，研究人员对这种疾病如何影响大脑和身体缺乏解释。
“大多数患有kcnma1连锁通道病的人并没有从父母那里遗传这种疾病，”该论文的资深作者Meredith博士说。“如果没有这种遗传模式，就很难确定这种疾病的主要症状以及产生这些症状的KCNMA1基因变化。介绍患者的突变为这些问题提供了答案。”
梅雷迪思博士说，一旦他们确定了这些症状背后的机制，他们就会准备好测试治疗这种疾病的疗法。
研究结果于2022年7月12日在网上发表eLife．
伴随着发作崩溃，KCNMA1基因突变的人可能会经历癫痫发作和发育迟缓。基因变化产生这些症状的方式目前尚不清楚。然而，研究人员知道，KCNMA1基因编码了一个离子通道，它在细胞中移动带电的钾，在神经元和肌肉中产生电信号，控制肌肉运动。对于在患者身上发现的KCNMA1突变，一个DNA字母被交换成另一个不正确的字母。研究人员认为，这些KCNMA1突变改变了离子通道的功能，从而影响大脑控制肌肉运动的能力。
为了验证这一想法，研究人员对几组小鼠进行了基因工程改造，每组小鼠都携带三种不同的KCNMA1患者突变中的一种，这些突变都与疾病有关。其中两种突变发生在大约一半的患者身上，而只有一名已知患者携带第三种突变。
“在神经学研究该研究的作者Peter Crino医学博士、Richard和Kathryn Taylor教授、UMSOM神经学系主席Peter Crino说:“在美国，小鼠疾病模型可以帮助我们更好地识别可能导致患者癫痫发作或运动问题的大脑活动的特定方面。”
虽然携带KCNMA1患者突变的小鼠没有在某些患者中发生自发性癫痫，但当给予诱发癫痫的药物时，其中两种突变导致小鼠比健康小鼠发作得更快。然后对这些老鼠进行测试，看它们是否有运动障碍。当受到压力时，这些相同的突变小鼠会驼背，短时间内不动，类似于患者崩溃发作时的弯腰驼背。然而，在压力下，携带第三种突变基因的小鼠并没有比正常离子通道的小鼠更快地发作或移动得更少。
接下来，研究人员给一组老鼠最严重的运动障碍一种叫做右苯丙胺的兴奋剂，通常被用作治疗多动症的药物。当研究人员在给老鼠服用兴奋剂后再次对它们进行测试时，它们保持了更活跃的状态，活动能力下降的情况也减少了。
“具有相同KCNMA1突变的患者对兴奋剂也有积极反应，”Meredith博士说。“由于这种药物可以减少小鼠的不动发作，我们可以通过它的作用来了解其机制。”
因为突变小鼠在展示了这种疾病的主要症状后，研究人员想要探索在分子水平上发生了什么。研究人员首先发现KCNMA1患者突变改变了培养皿中细胞中离子通道的行为。接下来，研究人员直接记录了老鼠神经元发出的电信号。导致小鼠运动减少的两种突变增加了离子通道电流，导致神经元产生更多的电信号老鼠与正常离子通道．第三个突变，减少了离子通道目前，并没有显示出差异电信号在神经元。然而，研究人员假设，这两种通道打开方式的变化可能会在神经元和肌肉沟通障碍的复杂交响乐中产生患者症状。
梅雷迪思博士和她的实验室的发现引起了人们对进一步药物验证的兴趣。她正在与国家人类基因组研究所的研究人员合作，设计一项临床试验，评估兴奋剂治疗kcnma1连锁通道病。
“我们希望通过确定对这种治疗有反应的患者来帮助尽可能多的患者，”梅雷迪思博士说。
这项临床试验可能进一步回答KCNMA1突变如何导致患者主要症状的其他问题。
“动物疾病模型是理解疾病和治疗的基石，”巴尔的摩UM医疗事务副总裁Mark T. Gladwin和马里兰大学医学院John Z.和Akiko K. Bowers杰出教授兼院长说。利用现代分子生物学工具，梅雷迪思博士和她的团队创造了一只患有罕见人类疾病的老鼠，这可能有助于找到新的治疗方法。为患有罕见疾病的儿童寻找治疗方法是我们科学研究的主要重点。”
