狼疮药丸在小鼠身上显示出希望;临床试验正在进行
狼疮是一种攻击器官的自身免疫性疾病，可能致命。目前尚无治愈方法，所以目前的治疗旨在限制损害和改善症状。这些疗法中有些需要注射，有些有严重的副作用，还有很多不是很有效。但是今天，科学家们报告说，他们已经开始了一种含有一种化合物的药物的二期临床试验，这种药物在小鼠身上不仅可以预防狼疮样症状，还可以逆转由疾病引起的器官损伤的迹象，并防止死亡。
研究人员将在美国化学学会(ACS)秋季会议上公布他们的研究结果。
“很少有新疗法成功，但我们相信我们的化合物可能是一种有效的治疗方法有效的治疗Alaric Dyckman博士说。根据美国狼疮基金会的数据，这种疾病影响了全球500万人。症状包括皮疹、极度疲劳、疼痛、炎症和器官退化，如肾脏和心脏，这可能导致死亡。
狼疮发生时免疫系统攻击身体组织。几年前，研究人员开始怀疑这一过程涉及toll样受体(TLRs) 7和8，这是一种细胞蛋白质，当免疫系统检测到病毒RNA或错误地将某人自己的RNA识别为威胁时，它们会激活免疫系统。
基因数据和可注射治疗的评估表明TLR7和8可能是狼疮的药物靶点。我们缺少的是用小分子直接阻断这些受体的能力，这些小分子可以口服，”Dyckman说。因此，2010年，他和百时美施贵宝公司(Bristol Myers Squibb)的其他科学家开始开发这种化合物。
新的选择是受欢迎的，因为许多患者对目前的药物没有完全反应。两种被批准的专门针对狼疮的疗法降低了特定免疫系统成分的活性:阿斯利康的anifrolumab阻断了蛋白质干扰素的受体，而葛兰素史克的belimumab降低了被称为B细胞的白细胞的存活。其他治疗方法包括类固醇和其他一般免疫抑制剂、抗疟疾药、消炎药和抗凝血剂。然而，anifrolumab和belimumab必须通过注射或输注给予，Dyckman指出，而类固醇和一般的免疫抑制剂与安全问题有关，最初并不是为治疗狼疮而设计的。
BMS的研究人员开始通过筛选该公司的化合物收集分子来寻找一种合适的替代品，以阻止TLR7/8信号。研究小组修改了最初撞击的结构，以减少与其他受体的相互作用，提高效力并使口服剂量成为可能。由此产生的化合物“afimetoran”与目标TLRs结合，抑制它们的操作以实现有益的活性。像anifrolumab一样，它干扰干扰素，像belimumab一样，它控制过度活跃的B细胞造成的损害。它还抑制多种促炎细胞因子的产生，这些促炎细胞因子在狼疮中引起大量组织损伤。
Dyckman说:“使用阿非美托兰，我们不仅可以在小鼠发病前预防狼疮样症状的发展，而且我们实际上可以逆转症状，防止离疾病发作还有几天或几周的动物死亡。”“我们还没有看到我们评估过的其他机制的逆转，所以我们对这一发现特别兴奋。”Dyckman说，他相信afimetoran的综合作用使其具有控制狼疮的潜力，甚至比现有的治疗方法更好，而且是通过口服给药，而不是需要注射或输注。
研究小组还发现，在小鼠身上，阿非美托兰与皮质类固醇治疗结合良好。这意味着患者可以使用低剂量的类固醇，这是治疗狼疮的主要手段。低剂量是有益的因为类固醇有副作用，比如体重增加，变薄的骨头，高血压以及糖尿病，以及感染风险的增加。
第一阶段临床试验对阿非美托兰在健康人群中的安全性进行评估，并阐明该化合物在人体内的行为已经完成。试验表明，每天一次的低剂量口服几乎可以完全阻断通过TLR7/8传递的信号。现在，测试其在狼疮患者中的有效性的二期试验正在进行中。Dyckman说，由于它的作用模式，它也可能适用于其他领域自身免疫性疾病如牛皮癣或关节炎。
BMS正在测试其他对抗狼疮的化合物，如deucravacitinib，一种口服选择性酪氨酸激酶2 (TYK2)抑制剂，正在进入3期研究。其他公司也在取得进展。例如，默克公司正在评估其TLR7/8口服阻滞剂enpatoran的二期临床试验。
但这个拥挤的领域与Dyckman无关。尽管在过去的几十年里，人们一直在努力开发新的治疗方法，但很少有人成功。他说:“所以射门次数多是很重要的。””同时,红斑狼疮是一种异质性疾病，任何一种方法都不太可能为所有患者提供缓解。”
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