与APOE4相关的大脑分子变化，APOE4是阿尔茨海默病的主要易感基因
最近的突破揭示了很多关于阿尔茨海默病的信息，但研究人员还没有描绘出一幅完整的图景，即这种疾病的遗传风险是如何导致大脑损伤，最终导致记忆丧失和认知能力下降的。南加州大学凯克医学院的一项新研究，刚刚发表在实验医学杂志，为这一难题增添了一个关键因素。它实时记录了APOE4，阿尔茨海默病的主要易感基因，导致了大脑血管的分子变化，随后是连接脑细胞的突触的变化。该研究还提出了在疾病过程的早期——在认知能力下降发生之前——血管中的潜在治疗目标。
APOE4是载脂蛋白E基因的一种变体，它具有患阿尔茨海默病的很大风险。研究已经证明了这一点APOE4会引起血脑屏障的问题这是一层可以预防的保护层有毒物质防止进入大脑。血脑屏障的损伤反过来预测认知能力下降根据对人类和动物模型的研究。但直到现在，这一过程的细节还不清楚。
“没有大规模的综合分子分析来了解APOE4基因是如何影响的血管该研究的主要作者、医学博士、大学教授、生理学和神经科学系主任、南加州大学凯克医学院Zilkha神经遗传学研究所主任Berislav Zlokovic说。
Zlokovic和他的同事在分子水平上研究老鼠的大脑，发现APOE4首先引起血脑屏障细胞的问题，然后引发突触的问题(突触的结构允许大脑细胞)，最终导致行为缺陷和认知功能障碍。分析中的颗粒级细节还指出了阿尔茨海默症治疗可能寻求修改的几个新的分子途径。
“了解事件的顺序——先发生什么，再发生什么——非常有价值，因为当时还没有证明血脑屏障的变化与突触功能障碍之间的关系。分子水平上兹洛科维奇说。
逐渐下降
为了研究APOE4基因对大脑的影响，研究人员研究了“敲入”小鼠，将小鼠的APOE基因替换为人类的APOE基因变体。他们将携带高风险APOE4基因变体的小鼠与携带APOE3基因变体的小鼠进行比较，APOE3基因变体的小鼠患阿尔茨海默症的风险较低。
全面描绘细胞内部发生的情况需要结合一系列前沿分析技术。为了确定APOE4基因对血脑屏障和神经元的影响，Zlokovic和他的团队使用了转录组学研究(专注于RNA分子的活性)和蛋白质组学研究(与凯克医学院精神病学和行为科学副教授Marcelo Pablo Coba博士合作完成)，来研究蛋白质的活性和组成。他们还收集了行为数据来测量记忆和其他认知功能的变化。
在携带APOE4基因的小鼠中，研究小组首先检测到内皮细胞脑周细胞和周细胞构成血脑屏障，调节哪些物质可以进入和离开大脑，周细胞构成血脑屏障的壁，帮助保持它的健康。内皮细胞的问题包括帮助细胞保持形状和结构的细胞骨架的破裂，以及将细胞聚集在一起并将物质运输进和出大脑的分子不规则。周细胞分析显示细胞死亡和细胞DNA损伤。
兹洛科维奇说:“我们看到了血脑屏障细胞的渐进式下降，而此时突触功能仍然正常。”“但这只持续了相对较短的一段时间。”
在两到五个月内，研究人员发现脑细胞之间的突触信号中断。然后，行为开始改变。老鼠开始在四项任务中表现更差，包括一个物体位置识别任务，这表明记忆已经丧失。
靶向细胞和蛋白质
因为研究揭示了多种机制脑损伤由APOE4基因引起，这也指出了未来治疗可以针对的几种潜在途径。
一种方法是尝试保护和加强在血脑屏障内运作的蛋白质网络，这可能使血脑屏障更健康。Zlokovic和他的同事正在研究一种可能实现这一目标的物质，一种活化蛋白C的基因工程变体，目前正处于治疗中风的三期临床试验阶段。它已经被证明可以保护血脑屏障在老鼠和人类身上。另一种潜在的治疗方法可能涉及靶向功能失调的TJP1基因，该基因控制内皮细胞内的许多功能，包括目前研究中受损的细胞。
这项研究的基因和蛋白质组学数据现已公开供其他研究人员探索和分析，这可能揭示治疗的进一步可能性。
进一步探索
