2022年8月22日

新定义的生物标志物可能会加速预防HIV-1感染疫苗的临床试验

艾滋病毒疫苗试验网络

一项研究发表在2022年8月22日的《自然医学确定了一种新的生物标记物，它似乎有效地作为替代终点，可靠地预测广泛中和单克隆抗体的能力，以防止获得HIV-1，最常见的导致艾滋病的病毒类型。广泛中和抗体(bnAbs)的定义是它们能够中和多种基因不同的病毒株。

这项研究的发现建立在2021年3月发表的概念验证抗体介导预防(AMP)试验的基础上，该试验表明，一种名为VRC01的bnAb可以有效防止部分(但不是全部)hiv毒株的获得。在进行研究的地区(撒哈拉以南非洲、美国和南美洲)，70%的病毒株对VRC01有耐药性，原始报告指出，在总体预防艾滋病毒感染方面，VRC01组和安慰剂组之间没有统计学差异。

“单一的HIV-1广泛中和单克隆抗体，如VRC01，将不足以提供对HIV-1获得的高度保护，因为许多菌株都具有耐药性。因此，我们需要bnAb鸡尾酒，尽管这些抗体正在开发中，但我们首先需要一种生物标志物，使我们能够比较鸡尾酒，并选择最佳候选人，以推进疗效试验，”该论文的共同第一作者之一彼得·吉尔伯特博士说。他和共同第一作者黄云达博士是西雅图弗雷德·哈钦森癌症中心艾滋病毒疫苗试验网络(HVTN)的研究人员。这项研究是与位于北卡罗来纳州达勒姆的FHI 360的艾滋病毒预防试验网络(HPTN)合作进行的。

Gilbert说，一个有用的生物标记物也必须被验证为一个替代终点，以可靠地预测HIV-1 bnAb鸡尾酒的预防功效水平。这将允许快速批准不同的鸡尾酒，而不需要漫长而昂贵的疗效试验。根据这项研究的结果，新定义的生物标志物PT80似乎满足了这些要求，它预测了bnAb受体血液样本在给定时间对给定病毒的80%中和抗体滴度。

“换句话说，PT80量化了血液样本中bnAb在特定时间点对特定HIV-1毒株的‘杀伤能力’，”AMP协议主席兼HVTN领导运营中心首席研究员Larry Corey博士说。“我们的研究表明，PT80作为未来单克隆抗体研究的热门生物标志物和替代终点很可能非常成功。”

HVTN和HPTN希望利用这些研究结果来规划和寻求amp后续的大规模疗效研究的批准。

“这项研究试图为特定HIV-1 bnAb VRC01的PT80生物标志物提供验证数据，但我们的团队将进一步研究非VRC01鸡尾酒的这一生物标志物的验证，”资深作者、AMP协议主席、HPTN首席研究员、北卡罗来纳大学教堂山分校全球卫生和传染病研究所主任Myron Cohen博士说。“我们的优先事项之一是研究新的候选HIV-1疫苗方案，通过反复改进，将确定那些在接种后至少6到12个月诱导抗体广泛中和大多数HIV-1菌株的方案。这项研究预测，这种疫苗将有效防止HIV-1感染。”

在AMP试验的初步论文中，一种名为IC80的生物标志物能够测量暴露病毒对试验中给予的单克隆抗体的敏感性。该试验是在带有感染菌株的试管中进行的。但是IC80并没有包含关于个体体内bnAb数量的信息血液样本．PT80允许分析随时间测量的bnAb浓度。

本研究:

编码HVTN/HPTN使用PT80作为HIV-1 bnAb鸡尾酒1期临床研究的主要研究终点，以排名和选择bnAb方案。
在两种不同的情况下，PT80生物标志物显示了类似的结果:1)撒哈拉以南非洲的C型HIV-1流行女性，2)秘鲁、巴西、瑞士和美国的男性和变性人发生性行为，主要是B型HIV-1流行。在两个研究和病毒种群中的复制加强了该生物标志物的可推广使用。
来自非人灵长类动物研究的部分验证结果表明，PT80生物标志物与AMP试验中的VRC01受体的预防功效相关，与病毒挑战模型中bnAbs的非人灵长类受体的预防功效相似。这表明，之前对VRC01和其他bnAbs的非人灵长类动物研究并没有过度承诺在AMP疗效试验中VRC01可以达到何种程度的保护。
证实PT80是中和抗体效价的一个很好的预测指标。中和抗体效价已被成功地用作批准和使用针对许多不同病原体的疫苗的替代终点。通过由美国国家过敏和传染病研究所(NIAID)赞助的COVID-19预防网络，HVTN的科学家们已经证明，在已分析的所有五种COVID-19疫苗有效性试验中，中和抗体滴度被支持成为有症状的COVID-19发生的有用替代终点。研究人员预计，在这项研究中开发的PT80将在HIV-1预防领域具有类似的用途。

黄说:“我们的模型预测，目前可用的三联鸡尾酒HIV-1 bnAbs，每4到6个月服用一次，将具有大约90%的高预防功效，一旦在功效试验中得到验证，这将有望作为一种新的HIV-1预防方式获得监管机构的批准。”“社区普遍支持艾滋病毒预防方案的多样性，认识到一种方案并不适用于所有人。例如，有些人更喜欢bnAb而不是基于抗逆转录病毒的预防，如PrEP，因为在安全性和副作用方面有潜在的优势。”

两项AMP研究(HVTN 704/HPTN 085和HVTN 703/HPTN 081)于2016年启动，成功招募了4623名参与者。这些研究由美国国立卫生研究院下属的NIAID赞助和资助，由艾滋病毒疫苗试验网络(HVTN)和艾滋病毒预防试验网络(HPTN)联合进行。NIAID疫苗研究中心(VRC)于2010年从一名艾滋病毒感染者的血液中分离出VRC01，随后制造出用于AMP研究的抗体。AMP研究的数据于2021年1月26日在第四届国际艾滋病毒预防研究会议(HIVR4P)主办的新闻发布会上首次报道。的新英格兰医学杂志发表了这些结果2021年3月．

全球每年仍有170多万艾滋病毒新发病例;超过7500万人感染了艾滋病毒超过3200万人死亡自大流行开始以来，艾滋病相关疾病。需要安全有效的预防艾滋病毒疫苗和其他艾滋病毒预防技术仍然像以往一样紧迫。