研究人员完善了对胎儿血红蛋白调节的理解
费城儿童医院(CHOP)的研究人员发现了调节级联的一个新部分,该部分负责抑制成人细胞中的胎儿血红蛋白。研究结果发表在今天的自然遗传学,完善了科学家对使胎儿血红蛋白“关闭”、使成人血红蛋白“打开”的过程的理解,这可能对镰状细胞病和乙型地中海贫血等血液疾病患者具有治疗意义。
当婴儿在子宫里时,γ -珠蛋白基因产生胎儿血红蛋白但在出生后,这种基因被关闭,β -珠蛋白基因被打开,并产生β -珠蛋白成人血红蛋白肺氧是红细胞中的一种蛋白质,负责将氧气从肺部运送到全身各组织。
患者镰状细胞病乙型地中海贫血的β -血红蛋白基因发生突变,导致成人血红蛋白产生突变和严重的健康并发症,从生长迟缓到慢性疼痛和中风。由于这些患者有功能但沉默的伽马球蛋白基因,研究人员对探索逆转胎儿血红蛋白向成人血红蛋白转换的治疗潜力很感兴趣。事实上,逆转这种血红蛋白转换是过去几十年的主要目标。
然而,这样做需要识别和利用负责这一转变的因素,其根本机制还没有完全了解。先前的研究已经确定转录因子BCL11A是胎儿血红蛋白基因的主要抑制因子。BCL11A基因也是最近基因治疗方法的一个靶点,它在胎儿红细胞前体中不表达,只在成人类型中被打开红细胞.关于BCL11A基因主要在转录水平还是转录后水平受到调控一直存在争议。此外,BCL11A基因的转录调控是如何发生的还不清楚。
Blobel实验室的CHOP研究人员,由研究助理黄鹏博士领导,证明了BCL11A基因的发育调控主要发生在转录水平。利用基于crispr的基因筛选,他们发现了在胎儿期表达的转录抑制因子HIC2,它是胎儿细胞中BCL11A转录的抑制因子。研究人员还表明,过表达HIC2会强烈增加胎儿血红蛋白的产生。
进一步的实验表明,HIC2通过占用BCL11A基因中的发育调节元件来调节胎儿到成人血红蛋白的转换。最终,HIC2通过发育过程被下调成年细胞,使BCL11A表达和随后的胎儿血红蛋白沉默。
“我们的研究发现HIC2是胎儿到成人血红蛋白转变的关键调节因子,”资深研究作者Gerd a. Blobel医学博士说,他是费城儿童医院儿童血液学Frank E. Weise III教授的研究员和教授。“虽然这可能是额外的胎儿阶段特异性基因参与维持细胞在胎儿状态,本研究提供了重要的见解沉默胎儿血红蛋白,这可能成为未来治疗的目标。”