科学家发现p38蛋白在心肌肥厚中的相反作用

由Guadalupe Sabio博士领导的国家心血管研究中心(CNIC)的科学家们进行的一项研究确认了MKK3/6-p38γ /δ信号通路在心肌肥厚发展中的关键作用。研究结果发表在该杂志上eLife研究表明，抑制p38γ/δ可能是肥厚性心肌病等疾病的有效治疗策略;然而，由于缺乏这些激酶酶的特异性抑制剂，这一途径仍未被探索。该研究还显示了抑制该蛋白家族的另一成员p38α的相反作用，表明长期临床使用p38α抑制剂治疗慢性疾病有损害心脏的风险。

的人类的心脏每天跳动约10万次，将血液泵入全身，提供身体器官运转所需的氧气和营养物质。心脏不仅要在正常情况下满足对血液的需求，在有压力的情况下也要满足。为了达到这个目的，心脏有能力增大大小，这个过程叫做肥大．第一作者拉斐尔·罗梅罗解释说，心脏肥厚是心脏在出生后生长的方式，也是对体育锻炼的正常反应。但心脏肥厚也可能由高血压和一些遗传疾病引发。

收缩细胞心被称为心肌细胞的细胞含有大量的分子通路，这些通路的激活促进心肌肥厚。“其中之一就是p38通路它在压力刺激时被激活，”罗梅罗解释说。p38蛋白控制着广泛的过程，它们的失调与许多疾病有关，使它们成为很有希望的药理靶点临床使用．然而，目前仅发现了p38亚型中的p38α的特异性抑制剂。正如Sabio博士所认识到的，“迄今为止的临床试验结果令人失望，但该途径的其他蛋白质，如p38γ， p38δ，或上游激活物MKK6，是有趣的可能的替代药理靶点。”

考虑到这一点，研究小组调查了抑制MKK6的安全性和潜在的长期负面影响。通过基因工程使老鼠缺乏MKK6，科学家们发现缺乏这种蛋白质会缩短预期寿命。这些小鼠在年轻时出现心脏肥厚，随着年龄的增长出现心脏功能障碍。通过使用其他小鼠模型，研究人员发现，当MKK6缺失时，p38α的激活明显减少。

然而，p38α的失活促进了该通路的其他分支的意想不到的激活，包括蛋白MKK3, p38γ和p38δ。这种激活诱导了心脏肥厚发展的另一个关键途径，mTOR途径。

“我们已经确定了MKK3/6-p38γ /δ途径在发展的关键作用心脏肥大萨比奥博士说。“这对使用p38α抑制剂治疗慢性疾病有影响，因为长期来看它们可能对心脏有毒性。与此同时，我们的结果表明，努力应该集中在寻找p38g和p38δ的特异性抑制剂，可用于治疗心脏疾病。”

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