“尼古丁病”背后的秘密有助于戒除烟瘾
如果你还记得你第一次抽香烟的经历，你就知道尼古丁有多令人作呕。然而，对许多人来说，尼古丁的好处超过了高剂量的负面影响。
加州大学伯克利分校的研究人员现在已经绘制出了负责尼古丁负面影响的大脑网络的一部分，为干预措施打开了大门，这些干预措施可能会增强尼古丁的负面影响，帮助人们戒烟。
尽管大多数成瘾药物高剂量的尼古丁会引起生理症状，导致失去意识甚至死亡，但大量吸入或摄入尼古丁会使人身体不适。因此，尼古丁过量的情况很少发生，尽管电子烟的出现使得恶心、呕吐、头晕、心跳加快和头痛等“尼古丁病”症状更加普遍。
这项在老鼠身上进行的新研究表明，这种厌恶网络可以被操纵来治疗尼古丁依赖。
“几十年的研究都集中在理解尼古丁奖励如何导致药物成瘾底层的大脑回路是什么。相比之下，调节尼古丁厌恶效应的大脑回路在很大程度上还没有得到充分研究，”加州大学伯克利分校分子与细胞生物学副教授斯蒂芬·拉梅尔说。
“我们发现，高剂量尼古丁激活的大脑回路与低剂量尼古丁激活的大脑回路实际上是不同的。现在我们已经了解了不同的大脑回路，我们认为我们可以开发一种药物，当服用低剂量的尼古丁时，这些大脑回路可以被共同激活，引发急性厌恶效应。这实际上是一个非常有效的治疗对于未来的尼古丁成瘾，我们目前还没有。”
拉梅尔和最近从加州大学伯克利分校获得博士学位的克里斯汀·刘(Christine Liu)还发现，高剂量的尼古丁会使奖赏通路中的尼古丁受体变得脱敏，这可能导致了高剂量的负面体验。
“抑制输入和尼古丁受体的脱敏多巴胺神经元它们都有助于减少奖励途径中的多巴胺信号，然后减少愉悦感，从而减少行为厌恶，”刘说。
Lammel, Liu，研究生Amanda Tose和他们的同事在一篇被该杂志接受的论文中描述了与尼古丁厌恶有关的大脑回路神经元现在已经发布到网上了。
多巴胺的阴阳
尼古丁就像可卡因和海洛因一样，通过激活身体的奖励网络而导致上瘾:尼古丁与细胞上释放尼古丁的受体结合神经递质多巴胺进入大脑，影响从疼痛感知、情绪到记忆的一切。一般来说，多巴胺网络提供了积极的反馈，加强了我们寻求愉快活动的欲望。
但三年前，Lammel和他的同事们发现了一个平行的多巴胺网络，它对不愉快的刺激做出反应，将多巴胺释放到大脑的不同区域，而多巴胺奖励网络则是如此。在发现多巴胺的这种阴阳性质的同时，人们逐渐清楚地认识到，多巴胺在大脑的不同区域发挥着截然不同的作用，例如它在帕金森病中受影响的自主运动中的功能。
从那时起，Lammel的团队发现一些化学物质也会刺激负多巴胺网络。Lammel, Liu和Tose仔细研究了尼古丁对身体的影响，正是因为它在高剂量下会产生已知的厌恶作用，他们发现尼古丁也会激活神经网络。
Lammel说:“我们报告的这种亚电路在该领域产生了重大影响。”“这是我们第一次发现了多巴胺系统的这个特殊子回路，它被负面的情绪刺激激活，比如电击的爆发。现在，我们发现了一种完全不同的刺激——药理学刺激，药物刺激——可以激活相同的系统。这意味着该系统是专门为厌恶刺激而设计的。”
为了证明这一点，刘和她的同事们将这种药物注入小鼠体内，并使用最近开发的一种名为dLight-based fiber photometry的技术来测量大脑中多巴胺的每秒释放。以前，多巴胺只能在几分钟内测量，这掩盖了神经元对多巴胺的短期反应多巴胺．
然后，他们使用化学拮抗剂灭活厌恶网络中一种被称为α -7的尼古丁受体，这降低了厌恶尼古丁对神经活动的影响。随后的光遗传学实验消除了这种厌恶行为。
“在我们能够抑制这些神经元的动物身上，我们实际上看到了对高剂量尼古丁的强烈偏好，”刘说。“因此，通过使电路沉默，我们能够肯定地证明，这是高剂量尼古丁行为方面非常重要的神经编码器。”
她说，唯一设计用来帮助戒烟的药物瓦伦尼克林(varenicline)可以通过α -7受体增加厌恶感，减少α -4/ β -2受体的脱敏来起作用，但其确切的作用机制目前尚不清楚。
Lammel指出阻断alpha-7的药物烟碱乙酰胆碱受体可能不能作为烟草或尼古丁成瘾的治疗，因为它们会阻断受体的许多必要功能。但是，确定这种尼古丁受体是哺乳动物对高剂量尼古丁厌恶的关键，将有助于研究人员开发靶向药物，以调整身体对吸烟者点燃香烟时摄入的典型剂量的反应。
“也许在未来，这将成为尼古丁成瘾治疗的一种方法，我们使用基因编辑技术来选择性地针对这些受体大脑回路然后过度表达或删除受体，”Lammel说。“我们在这里提供的是一个蓝图大脑电路和尼古丁受体亚型是至关重要的尼古丁的厌恶性质。”
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