有前途的方法来减轻白血病治疗的并发症

贝勒医学院的研究人员和机构合作工程免疫细胞控制的两个主要威胁生命的并发症,即graft-vs-host疾病(GvHD)和癌症复发,通常出现在用同种异体造血干细胞移植治疗白血病(allo-HSCT)。

发表在《血,发现在动物模型支持进一步的研究来确定使用这种方法的可行性,以减少死亡率和改善患者的结果。

”一般来说,allo-HSCT用于治疗患者积极的疾病,并不对常规治疗反应良好,而且它可以治疗多种类型的血液癌症,”博士说通讯作者马克西姆Mamonkin,助理教授病理学和免疫学和细胞和基因治疗中心的贝勒。

病人第一次接受密集化疗,这消除了大部分的癌症,但也严重损害了免疫系统和造血细胞。拯救这些重要功能,病人接受注入干细胞从健康捐献者,重新填充病人和恢复正常的造血过程。

的移植的干细胞通常包含少量的捐赠免疫细胞称为T细胞,它可以识别正常器官和组织外国和山免疫rejection-like过程称为移植物抗宿主病(GvHD)。“这是一个非常严重的情况下,需要积极的免疫抑制停止这些T细胞,以防止造成器官衰竭和死亡,“Mamonkin说。

然而,免疫抑制药物也妨碍病人的感染和癌症抗争的能力,有时不停止GvHD。“作为一个结果,癌症复发和移植物抗宿主病占大多数病人HSCT后死亡,”贝勒Mamonkin说,他也是一个成员的丹邓肯L综合癌症中心。

“这开我们的兴趣找到替代治疗移植物抗宿主病和肿瘤复发,“Mamonkin说。团队想要保护移植物抗宿主病和癌症患者复苏没有消除他们的正常免疫辅助治疗白血病,但也防止严重致病病毒,如巨细胞病毒,巴尔病毒和腺病毒,经常出现在这些脆弱的患者移植后。

团队积累了丰富的经验开发设计T细胞疗法对恶性T细胞,T细胞白血病和淋巴瘤等测试这些方法在诊所。利用一个类似的策略对T细胞驱动GvHD似乎之前工作的一个合乎逻辑的延伸。

“我们的目标是有选择性地记下的T细胞导致移植物抗宿主病,同时保护身体抵抗其它疾病的能力,“Mamonkin解释道。“为此,我们需要找到一种方法来识别这些电路所标记,主要表达在细胞中介移植物抗宿主病,而不是在其他细胞。一个广泛的搜索后,我们发现蛋白质OX40作为一个有前途的候选人。”

验证这一目标,团队伸出他们的合作者在波士顿儿童医院的研究移植物抗宿主病在非人类灵长类动物模型。他们证实OX40丰富的T细胞表面,渗透在猕猴靶器官急性移植物抗宿主病。

然后研究人员设计一个名叫同种免疫的防御受体受体(ADR),他们表达的分子治疗T细胞和使他们能够识别和杀死细胞表达OX40蛋白质。Feiyan莫博士在研究中是一个研究生在平动生物学和分子医学程序贝勒,导致这些研究在Mamonkin实验室。

测试细胞在实验室和在动物模型表明,ADR-armed T细胞非常有效地抑制T细胞调节GvHD和保护动物的致命的条件。同时,ADR T细胞没有产生“好”T细胞损伤,控制病毒感染”,给我们信心,这种疗法不会一般免疫抑制,“Mamonkin说。

受这些发现,团队结合ADR和leukemia-specific嵌合抗原受体(汽车)T细胞来测试如果这些双臂细胞移植物抗宿主病和癌症抗争HSCT后复发。的确,T细胞配备ADR和汽车保护动物从GvHD和白血病复发因此铺平了道路测试这种方法在高危患者的状况。

“我们已经成功地策划了免疫细胞健康的捐赠者可以预防骨髓移植后死亡的两个主要原因,”Mamonkin说。“我们正兴奋地追求这种方法进一步评估其价值治疗咄咄逼人的血液癌症干细胞移植后,最终改善患者的结果。”