脑类器官复制了人类大脑发育的关键事件

类器官是在培养皿中精心培养的细胞集合，旨在比传统细胞培养物更好地模拟器官结构和组成，并为研究人员提供研究大脑等器官如何生长和发育的独特视角。为了使它们在实验上有用，科学家们需要确定这些模型在多大程度上真实地再现了体内细胞的行为。

现在，麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学的研究人员发现，人类大脑瀑样复制人类皮层发育过程中许多重要的细胞和分子事件大脑负责运动、知觉和思考。他们的研究结果发表在今天的《细胞．

该团队从干细胞中培养出脑类器官，并在六个月的时间内仔细研究了它们的生长，使用了在单细胞水平和时间上绘制细胞位置、基因表达和染色质可及性(决定基因活动如何被调节)的工具。然后，他们构建了一个“图谱”，描述了来自类器官的60多万个细胞，这些细胞在发育和成熟过程中取样。研究小组发现，在第一个月后，在每个瀑样他们制造了相同类型的细胞，以相同的顺序发育，并表达了与发育中的人类胚胎中的细胞相同的基因。

“对我们来说，证明这一点非常重要，”该研究的资深作者、布罗德研究所成员、布罗德斯坦利精神病学研究中心副成员、哈佛大学干细胞和再生生物学Golub家族教授Paola Arlotta说。“这告诉我们，我们可以使用这些人脑类器官来研究人类大脑发育的过程，否则我们永远无法研究。”

研究人员还能够识别基因表达模式以及其他人类独有的关键发育因素。他们认为，由于这些类器官是早期大脑发育的相当精确的模型，并且可以在实验室中从一小部分干细胞中培养出相对大量的器官，因此这些模型可以帮助加速对大脑健康和神经发育障碍的研究。

“该领域已经花费了——并将继续花费——大量时间来开发更好、更可靠、更容易增长的产品人脑类器官阿洛塔说。“现在我们已经证明，它们已经足够好，可以研究人类大脑皮层的一些生物过程。这将推动该领域更深入地了解我们的大脑是如何形成的，以及它的特殊之处。”

评估模型

类器官对于研究人类发育特别有用，而用于研究其他动物的标准方法无法使用。但一些科学家此前曾质疑，大脑类器官的培养皿能否作为人类大脑复杂环境的现实替代品。事实上，类器官，就像在实验室培养的其他细胞一样，很容易受到压力，因此不适合作为生理过程的模型。

然而，阿洛塔的实验室和其他研究小组近年来已经证明，大脑类器官可以概括发育中的人脑的许多特征。在他们的最新研究中，Arlotta的团队使用单细胞RNA测序来分析单个细胞中的基因表达，并发现相同的基因在类器官和先前研究的胎儿组织中都有活性。在类器官的众多细胞中，只有两种细胞表现出与代谢应激相关的基因活性增加，这可能反映了类器官中心缺氧的情况。然而，这种效应并没有改变类器官中细胞的类型，这表明模型的代谢状态并没有显著改变它们。

“这是向前迈出的重要一步，”Amanda Kedaigle说，她是这项研究的共同第一作者，也是Paola Arlotta和Joshua Levin实验室的计算科学家，Joshua Levin是斯坦利精神病学研究中心和Broad的Klarman细胞天文台的高级小组负责人，也是这项工作的合作者。“异常的细胞代谢是在研究中使用类器官的一个强大障碍。”

人类特有的

该团队利用基因表达数据在类器官细胞分化时构建了细胞的“生命树”，展示了干细胞如何变成胶质细胞或神经元，然后分支成这些细胞的亚型。通过将这棵树与小鼠的对应树进行比较，研究人员发现基因表达模式和转录因子调控基因活性-这是人类独有的。他们发现了可能有助于确定人类细胞谱系如何建立的基因，并计划下一步研究这些基因的功能。

研究人员还分析了通常只发生在子宫内的发育早期阶段。他们观察到一种叫做胼胝体投射神经元的细胞，这种细胞在成年人中比在小鼠中有更多的亚型，甚至在早期阶段就已经变得多样化了。这些细胞在人类身上比其他物种更丰富，并在人类进化过程中促进了皮层的扩张。长期以来，科学家一直想知道这些特殊的细胞是如何以及何时在人脑中产生和分化的。

阿洛塔实验室的博士后研究员、该研究的共同第一作者安娜·洛佩兹·乌兹奎诺说:“现在我们有了这些经过验证的类器官，它们可以经历形成胼胝体神经元的过程，我们现在可以深入研究关于它们起源的所有问题，这些问题我们一直都有，但从来都无法回答。”

与此同时，该团队已经开始将他们的分析扩展到研究已经在实验室中生长了几年的类器官，从而让人们得以一窥其发展的后期。他们也在研究新的大脑类器官模型。最终，Arlotta的团队希望使用干细胞从患者创造可靠的、个性化的类器官，科学家可以在其中测试潜在的药物并预测患者的反应。

阿洛塔说:“我们和其他许多人一样，正在不断改进这些类器官。”“我总是开玩笑说，当我们完成一篇论文时，我们已经有了另一个具有更好功能的模型。这就是科学领域应该发生的事情。你一直在前进。”